Неоадъювантная химиотерапия в последовательном сочетании с синтилимабом при резектабельном НМРЛ с мутантным EGFR (Peri-E)

Критерии включения:

1. Подпишите письменное информированное согласие перед любыми процедурами, связанными с исследованием;
2. Быть в возрасте ≥18 лет;
3. Иметь гистопатологически подтвержденный диагноз неплоскоклеточного НМРЛ стадии II-IIIB (N2) в соответствии с системой стадирования TNM 9-го издания Международной ассоциации по изучению рака легких и Американского объединенного комитета по раку, с подозрением на заболевание N2, подтвержденным с помощью медиастиноскопии. или ЭБУС;
4. Иметь гистологически, цитологически или гематологически подтвержденное наличие мутаций, чувствительных к EGFR (Ex19del, L858R), с допустимыми сосуществующими драйверными мутациями;
5. Иметь достаточное количество образцов тканей для иммуногистохимического анализа PD-L1 и тестирования мутаций NGS; если образцы тканей недостаточны, дайте согласие на проведение анализа NGS крови;
6. уровень экспрессии PD-L1 ≥1%;
7. Иметь хотя бы одно радиологически измеримое поражение в соответствии с критериями RECIST версии 1.1;
8. По оценке хирурга, функция легких или других органов достаточна для того, чтобы переносить местное хирургическое лечение;
9. Не иметь предшествующего противоопухолевого лечения;
10. Иметь статус производительности ECOG 0-1;
11. Иметь ожидаемое время выживания >3 месяцев;
12. Обладать адекватной функцией органов, соответствующей следующим лабораторным критериям: а) абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1,5х10^9/л без применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение последних 14 дней; б) тромбоциты ≥100x10^9/л без переливания крови в течение последних 14 дней; в) Гемоглобин >9 г/дл без переливания крови или применения средств, стимулирующих эритропоэз, в течение последних 14 дней; г) общий билирубин в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН); д) аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) в 2,5 раза выше ВГН (АЛТ или АСТ в 5 раз выше ВГН разрешены у пациентов с метастазами в печени); е) креатинин в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы и клиренс креатинина (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта) ≥60 мл/мин; ж) Адекватная функция свертывания крови, определяемая как международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) в 1,5 раза превышающее ВГН; h) Нормальная функция щитовидной железы, определяемая как тиреотропный гормон (ТТГ) в пределах нормы. Субъекты с исходным уровнем ТТГ за пределами нормального диапазона могут быть включены, если общий уровень Т3 (или FT3) и FT4 находится в пределах нормы; i) сердечные ферменты в пределах нормы (также могут быть включены отдельные лабораторные отклонения, которые исследователь считает клинически незначимыми);
13. У женщин детородного возраста отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке должен быть получен в течение 3 дней до первого введения исследуемого препарата (день 1 цикла 1). Если тест на беременность по моче не дал результатов, необходимо сдать анализ на беременность по крови. Недетородный потенциал определяется как нахождение в постменопаузе в течение как минимум одного года, хирургическая стерилизация или гистерэктомия;
14. Все субъекты (как мужчины, так и женщины) с риском зачатия должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции с частотой неудач менее 1% на протяжении всего периода лечения и в течение 120 дней (или 180 дней) после последнего введения исследуемого препарата.

Критерии исключения:

1. Патология мелкоклеточного рака легкого (МРЛ), включая смешанный МРЛ и НМРЛ;
2. НМРЛ I и IV стадий — пациенты, ранее получавшие системное противоопухолевое лечение, такое как иммунотерапия, таргетная терапия или химиотерапия;
3. неоперабельные больные НМРЛ III стадии;
4. Пациенты с редкими мутациями EGFR;
5. Диагностика любого злокачественного новообразования, кроме НМРЛ, в течение 5 лет до приема первой дозы, за исключением адекватно леченной базальноклеточной карциномы кожи, плоскоклеточной карциномы кожи и/или карциномы in situ, излеченной хирургическим путем;
6. В настоящее время участвуете в интервенционном клиническом исследовании или получали другие исследуемые препараты или устройства для терапии в течение 4 недель до первой дозы;
7. Применение средств традиционной китайской медицины или иммуномодулирующих препаратов при показаниях к НМРЛ в течение 2 недель до первой дозы (включая тимозин, интерферон, интерлейкин, за исключением местного применения для контроля плеврального выпота);
8. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (например, препаратами, модифицирующими заболевание, кортикостероидами или иммунодепрессантами) в течение 2 лет до приема первой дозы; заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологические кортикостероиды при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается системным лечением;
9. Системная кортикостероидная терапия (за исключением назального, ингаляционного или других местных способов введения кортикостероидов) или любая другая форма иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до приема первой дозы; Примечание. Разрешены физиологические дозы кортикостероидов (преднизолон или его эквивалент менее 10 мг/день);
10. Клинически неконтролируемый плевральный выпот/асцит (могут быть включены субъекты, которым не требуется дренирование или у которых выпот существенно не увеличивается после прекращения дренирования в течение 3 дней);
11. Известная история аллогенной трансплантации органов (за исключением трансплантации роговицы) или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
12. Известная аллергия на исследуемые препараты, такие как синтилимаб, пеметрексед, карбоплатин, их активные ингредиенты или вспомогательные вещества;
13. Неадекватное восстановление после токсичности и/или осложнений любого предшествующего вмешательства до начала лечения (т. е. ≤ 1 степени или возвращение к исходному уровню, исключая усталость или алопецию);
14. Известная история заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (т. е. положительная реакция на антитела ВИЧ1/2);
15. Нелеченный активный гепатит B (определенный как положительный на HBsAg и обнаруженное количество копий ДНК HBV, превышающее верхний предел нормы испытательной лаборатории в исследовательском центре); Примечание. Также могут быть включены субъекты с гепатитом B, соответствующие следующим критериям: a) вирусная нагрузка HBV <1000 копий/мл (200 МЕ/мл) перед введением первой дозы, и субъект должен получать лечение против HBV на протяжении всего периода химиотерапии для предотвращения вирусная реактивация; б) Для субъектов с вирусной нагрузкой анти-HBc (+), HBsAg (-), анти-HBs (-) и вирусной нагрузкой HBV (-) профилактическое лечение против HBV не требуется, но необходим тщательный мониторинг реактивации вируса. ;
16. Активная инфекция ВГС (положительный результат на антитела к ВГС и уровни РНК ВГС выше предела обнаружения);
17. Вакцинация живой вакциной в течение 30 дней до первой дозы (День 1, Цикл 1); Примечание. Введение инъекционной инактивированной вирусной вакцины против сезонного гриппа допускается в течение 30 дней до введения первой дозы, однако не допускается введение живой аттенуированной вирусной вакцины назальным путем;
18. Беременные или кормящие женщины;
19. Наличие любого тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, такого как: а) Значительные и симптоматически тяжелые нарушения ритма, проводимости или морфологии на электрокардиограмме покоя, такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца второй степени или выше, желудочковые аритмии или мерцательная аритмия; б) нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность ≥2 класса по NYHA; в) инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование; г) неконтролируемое артериальное давление (систолическое >140 мм рт.ст., диастолическое >90 мм рт.ст.); д) Неинфекционная пневмония в анамнезе, потребовавшая лечения кортикостероидами в течение 1 года до приема первой дозы, или текущее клинически активное интерстициальное заболевание легких; е) активный туберкулез легких; ж) активная или неконтролируемая инфекция, требующая системного лечения; з) клинически активный дивертикулит, внутрибрюшной абсцесс, желудочно-кишечная непроходимость; и) заболевания печени, такие как цирроз, декомпенсированное заболевание печени, острый или хронический активный гепатит; к) плохо контролируемый диабет (глюкоза в крови натощак (ГГК) >10 ммоль/л); л) анализ мочи показывает протеинурию ≥++ и подтвержденное суточное количество белка в моче >1,0 г; м) наличие психических расстройств, которые могут помешать соблюдению режима лечения;
20. Любой анамнез, данные о заболевании, отклонения в лечении или лабораторных тестах, которые могут повлиять на результаты исследования, помешать полноценному участию в исследовании, или другие условия, которые исследователь считает неподходящими для включения в исследование, или потенциальные риски, которые исследователь считает неподходящими для участия в исследовании. участие в этом исследовании.