Chemioterapia neoadiuvante combinata sequenzialmente con Sintilimab nel NSCLC resecabile con mutazione EGFR (Peri-E)

Criteri di inclusione:

1. Firmare un consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura relativa allo studio;
2. Avere un'età ≥18 anni;
3. Avere una diagnosi istopatologica confermata di NSCLC non squamoso in stadio II-IIIB (N2), secondo il sistema di stadiazione TNM della nona edizione dell'International Association for the Study of Lung Cancer e dell'American Joint Committee on Cancer, con sospetta malattia N2 confermata tramite mediastinoscopia o EBUS;
4. Avere presenza confermata istologicamente, citologicamente o ematologicamente di mutazioni sensibili all'EGFR (Ex19del, L858R), con mutazioni driver coesistenti consentite;
5. Avere campioni di tessuto sufficienti per l'immunoistochimica PD-L1 e i test di mutazione NGS; se i campioni di tessuto sono inadeguati, acconsentire a sottoporsi al test NGS del sangue;
6. livello di espressione di PD-L1 ≥1%;
7. Avere almeno una lesione radiologicamente misurabile secondo i criteri RECIST versione 1.1;
8. Essere valutato da un chirurgo come dotato di funzionalità polmonare o di altro organo sufficiente a tollerare il trattamento chirurgico locale;
9. Non avere precedenti di trattamenti antitumorali;
10. Avere un performance status ECOG pari a 0-1;
11. Avere un tempo di sopravvivenza previsto> 3 mesi;
12. Possedere un'adeguata funzione d'organo, soddisfacendo i seguenti criteri di laboratorio: a) conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5x10 ^ 9 / L senza l'uso del fattore stimolante le colonie di granulociti negli ultimi 14 giorni; b) Piastrine ≥100x10^9/L senza trasfusione negli ultimi 14 giorni; c) Emoglobina > 9 g/dl senza trasfusione o uso di agenti stimolanti l'eritropoiesi negli ultimi 14 giorni; d) Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); e) Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 volte ULN (ALT o AST ≤5 volte ULN consentite nei soggetti con metastasi epatiche); f) Creatinina ≤1,5 ​​volte ULN e clearance della creatinina (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min; g) Adeguata funzione della coagulazione, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN; h) Funzione tiroidea normale, definita come ormone stimolante la tiroide (TSH) entro range di normalità. I soggetti con TSH basale al di fuori dell'intervallo normale possono essere inclusi se T3 totale (o FT3) e FT4 rientrano nei limiti normali; i) Enzimi cardiaci nel range di normalità (possono essere incluse anche isolate anomalie di laboratorio ritenute clinicamente insignificanti dallo sperimentatore);
13. Per i soggetti di sesso femminile in età fertile, è necessario ottenere un test di gravidanza negativo sulle urine o sul siero entro 3 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio (Giorno 1 del Ciclo 1). Se il test di gravidanza sulle urine non è conclusivo, è necessario un test di gravidanza sul sangue. Si definisce non fertile chi è in post-menopausa da almeno un anno, sterilizzato chirurgicamente o sottoposto a isterectomia;
14. Tutti i soggetti (sia maschi che femmine) a rischio di concepimento devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace con un tasso di fallimento inferiore all'1% durante tutto il periodo di trattamento e per 120 giorni (o 180 giorni) dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Patologia del carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC), inclusi SCLC misti e NSCLC;
2. NSCLC di stadio I e IV, pazienti che hanno precedentemente ricevuto trattamenti antitumorali sistemici come immunoterapia, terapia mirata o chemioterapia;
3. Pazienti con NSCLC non resecabile allo stadio III;
4. Pazienti con rare mutazioni dell'EGFR;
5. Diagnosi di qualsiasi tumore maligno diverso dal NSCLC entro 5 anni prima della prima dose, escluso il carcinoma basocellulare della pelle adeguatamente trattato, il carcinoma a cellule squamose della pelle e/o il carcinoma in situ che è stato curato chirurgicamente;
6. Attualmente partecipante a uno studio clinico interventistico o aver ricevuto altri farmaci sperimentali o terapie con dispositivi entro 4 settimane prima della prima dose;
7. Uso di farmaci della medicina tradizionale cinese o farmaci immunomodulatori con indicazioni per NSCLC entro 2 settimane prima della prima dose (inclusi timosina, interferone, interleuchina, ad eccezione dell'uso locale per controllare il versamento pleurico);
8. Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico (come farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi o immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima dose; la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata un trattamento sistemico;
9. Terapia sistemica con corticosteroidi (esclusa la somministrazione nasale, inalatoria o altre vie locali di somministrazione di corticosteroidi) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose; Nota: sono consentite dosi fisiologiche di corticosteroidi (≤10 mg/die di prednisone o equivalente);
10. Versamento pleurico/ascite clinicamente incontrollabile (possono essere arruolati soggetti che non necessitano di drenaggio o il cui versamento non aumenta in modo significativo dopo l'interruzione del drenaggio per 3 giorni);
11. Anamnesi nota di trapianto d'organo allogenico (escluso il trapianto di cornea) o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche;
12. Allergia nota ai farmaci studiati come sintilimab, pemeterxed, carboplatino, ai loro principi attivi o eccipienti;
13. Recupero inadeguato dalla tossicità e/o dalle complicazioni derivanti da qualsiasi intervento precedente prima di iniziare il trattamento (vale a dire, ≤ Grado 1 o ritorno al basale, esclusa affaticamento o alopecia);
14. Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (cioè positivo per anticorpi HIV1/2);
15. Epatite B attiva non trattata (definita come positiva per HBsAg e numero di copie di HBV-DNA rilevato superiore al limite superiore della norma del laboratorio di analisi presso il centro studi); Nota: possono essere arruolati anche soggetti con epatite B che soddisfano i seguenti criteri: a) carica virale HBV <1000 copie/ml (200 UI/ml) prima della prima dose e il soggetto deve ricevere un trattamento anti-HBV durante tutto il periodo di chemioterapia per prevenire riattivazione virale; b) Per i soggetti che sono anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e carica virale HBV (-), non è richiesto un trattamento profilattico anti-HBV, ma è necessario un attento monitoraggio della riattivazione virale ;
16. Infezione attiva da HCV (positività per anticorpi HCV e livelli di HCV-RNA superiori al limite di rilevamento);
17. Vaccinazione con vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose (Giorno 1, Ciclo 1); Nota: la somministrazione di un vaccino virale inattivato iniettabile per l'influenza stagionale è consentita entro 30 giorni prima della prima dose, ma non è consentita la somministrazione di un vaccino influenzale vivo attenuato per via nasale;
18. Donne incinte o che allattano;
19. Presenza di qualsiasi malattia sistemica grave o non controllata, come: a) Anomalie significative e sintomaticamente gravi nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia all'elettrocardiogramma a riposo, come blocco completo di branca sinistra, blocco cardiaco di secondo grado o superiore, aritmie ventricolari o fibrillazione atriale; b) Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca cronica di classe NYHA ≥2; c) Infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento; d) Pressione sanguigna incontrollata (sistolica >140 mmHg, diastolica >90 mmHg); e) Storia di polmonite non infettiva che richiede trattamento con corticosteroidi entro 1 anno prima della prima dose o malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva in corso; f) Tubercolosi polmonare attiva; g) Infezione attiva o incontrollata che richiede un trattamento sistemico; h) diverticolite clinicamente attiva, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale; i) Malattie epatiche come cirrosi, malattia epatica scompensata, epatite attiva acuta o cronica; j) Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno (FBG) >10mmol/L); k) Analisi delle urine indicante proteinuria ≥++ e quantificazione confermata delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore > 1,0 g; l) Presenza di disturbi psichiatrici che possano interferire con l'aderenza al trattamento;
20. Qualsiasi anamnesi, evidenza di malattia, trattamento o anomalie dei test di laboratorio che potrebbero interferire con i risultati dello studio, ostacolare la piena partecipazione allo studio o altre condizioni ritenute inappropriate per l'arruolamento da parte dello sperimentatore, o potenziali rischi considerati dallo sperimentatore come inadatti per partecipazione a questo studio.