Quimioterapia neoadjuvante combinada sequencialmente com sintilimabe em NSCLC mutante de EGFR ressecável (Peri-E)

Critérios de inclusão:

1. Assine um consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo;
2. Ter idade ≥18 anos;
3. Ter um diagnóstico confirmado histopatologicamente de NSCLC não escamoso em estágio II-IIIB (N2), de acordo com o sistema de estadiamento TNM da 9ª edição da Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão e do Comitê Conjunto Americano sobre Câncer, com suspeita de doença N2 confirmada por mediastinoscopia ou EBUS;
4. Ter presença confirmada histologicamente, citologicamente ou hematologicamente de mutações sensíveis a EGFR (Ex19del, L858R), com mutações condutoras coexistentes permitidas;
5. Ter amostras de tecido suficientes para imunohistoquímica PD-L1 e teste de mutação NGS; se as amostras de tecido forem inadequadas, consentir em realizar testes de sangue NGS;
6. Nível de expressão de PD-L1 ≥1%;
7. Ter pelo menos uma lesão mensurável radiologicamente de acordo com os critérios RECIST versão 1.1;
8. Ser avaliado por um cirurgião como tendo função pulmonar ou de outro órgão suficiente para tolerar o tratamento cirúrgico local;
9. Não ter histórico prévio de tratamento antitumoral;
10. Ter um status de desempenho ECOG de 0-1;
11. Ter um tempo de sobrevivência esperado >3 meses;
12. Possuir função orgânica adequada, atendendo aos seguintes critérios laboratoriais: a) Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5x10^9/L sem uso de fator estimulador de colônias de granulócitos nos últimos 14 dias; b) Plaquetas ≥100x10^9/L sem transfusão nos últimos 14 dias; c) Hemoglobina >9g/dL sem transfusão ou uso de agentes estimuladores da eritropoiese nos últimos 14 dias; d) Bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o limite superior da normalidade (LSN); e) Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 vezes o LSN (ALT ou AST ≤5 vezes o LSN permitido em indivíduos com metástases hepáticas); f) Creatinina ≤1,5 ​​vezes o LSN e depuração de creatinina (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min; g) Função de coagulação adequada, definida como razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​vezes o LSN; h) Função tireoidiana normal, definida como hormônio estimulador da tireoide (TSH) dentro da normalidade. Indivíduos com TSH basal fora da faixa normal podem ser incluídos se T3 total (ou T3L) e T4L estiverem dentro dos limites normais; i) Enzimas cardíacas dentro da normalidade (também podem ser incluídas anormalidades laboratoriais isoladas consideradas clinicamente insignificantes pelo investigador);
13. Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez de urina ou soro negativo deve ser obtido dentro de 3 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo (Dia 1 do Ciclo 1). Se o teste de gravidez de urina for inconclusivo, é necessário um teste de gravidez de sangue. O potencial não reprodutivo é definido como estar na pós-menopausa há pelo menos um ano, esterilizado cirurgicamente ou ter sido submetido a uma histerectomia;
14. Todos os indivíduos (homens e mulheres) em risco de concepção devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz com uma taxa de falha inferior a 1% durante todo o período de tratamento e por 120 dias (ou 180 dias) após a última administração do medicamento em estudo.

Critérios de exclusão:

1. Patologia do câncer de pulmão de pequenas células (CPPC), incluindo CPPC misto e NSCLC;
2. NSCLC em estágio I e IV, pacientes que já receberam tratamentos antitumorais sistêmicos, como imunoterapia, terapia direcionada ou quimioterapia;
3. Pacientes com CPNPC irressecável em estágio III;
4. Pacientes com mutações raras de EGFR;
5. Diagnóstico de qualquer doença maligna que não seja NSCLC nos 5 anos anteriores à primeira dose, excluindo carcinoma basocelular da pele tratado adequadamente, carcinoma espinocelular da pele e/ou carcinoma in situ que foi curado cirurgicamente;
6. Atualmente participando de um estudo clínico intervencionista ou tendo recebido outros medicamentos experimentais ou terapias com dispositivos nas 4 semanas anteriores à primeira dose;
7. Uso de medicina tradicional chinesa ou medicamentos imunomoduladores com indicação para CPNPC nas 2 semanas anteriores à primeira dose (incluindo timosina, interferon, interleucina, exceto para uso local para controlar derrame pleural);
8. Doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico (como medicamentos modificadores da doença, corticosteróides ou imunossupressores) nos 2 anos anteriores à primeira dose; a terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou corticosteróides fisiológicos para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada tratamento sistêmico;
9. Terapia com corticosteroides sistêmicos (excluindo nasal, inalado ou outras vias locais de administração de corticosteroides) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose; Nota: Doses fisiológicas de corticosteroides (≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente) são permitidas;
10. Derrame pleural/ascite clinicamente incontrolável (indivíduos que não necessitam de drenagem ou cujo derrame não aumenta significativamente após interromper a drenagem por 3 dias podem ser inscritos);
11. História conhecida de transplante alogênico de órgãos (excluindo transplante de córnea) ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas;
12. Alergia conhecida aos medicamentos em estudo, como sintilimabe, pemetrexedo, carboplatina, seus princípios ativos ou excipientes;
13. Recuperação inadequada de toxicidade e/ou complicações de qualquer intervenção anterior antes de iniciar o tratamento (ou seja, ≤ Grau 1 ou retorno ao valor basal, excluindo fadiga ou alopecia);
14. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (isto é, positiva para anticorpos HIV1/2);
15. Hepatite B ativa não tratada (definida como positiva para HBsAg e número de cópias de HBV-DNA detectado excedendo o limite superior do normal do laboratório de testes no centro de estudo); Nota: Indivíduos com hepatite B que atendam aos seguintes critérios também podem ser inscritos: a) Carga viral do VHB <1000 cópias/ml (200 UI/ml) antes da primeira dose, e o indivíduo deve receber tratamento anti-HBV durante todo o período de quimioterapia para prevenir reativação viral; b) Para indivíduos que são anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e carga viral de HBV (-), o tratamento profilático anti-HBV não é necessário, mas é necessário um monitoramento rigoroso da reativação viral ;
16. Infecção VHC ativa (positiva para anticorpos VHC e níveis de RNA-VHC acima do limite de detecção);
17. Vacinação com vacina viva nos 30 dias anteriores à primeira dose (Dia1, Ciclo1); Nota: A administração de uma vacina injetável de vírus inativado para influenza sazonal é permitida 30 dias antes da primeira dose, mas a administração de uma vacina viva atenuada contra influenza por via nasal não é permitida;
18. Mulheres grávidas ou amamentando;
19. Presença de qualquer doença sistêmica grave ou não controlada, como: a) Anormalidades significativas e sintomaticamente graves no ritmo, condução ou morfologia no eletrocardiograma de repouso, como bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de segundo grau ou superior, arritmias ventriculares ou fibrilação atrial; b) Angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca crônica classe NYHA ≥2; c) Infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição; d) Pressão arterial não controlada (sistólica >140 mmHg, diastólica >90 mmHg); e) História de pneumonia não infecciosa que requer tratamento com corticosteroides no período de 1 ano antes da primeira dose, ou doença pulmonar intersticial clinicamente ativa atual; f) Tuberculose pulmonar ativa; g) Infecção activa ou não controlada que necessite de tratamento sistémico; h) Diverticulite clinicamente ativa, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal; i) Doenças hepáticas como cirrose, doença hepática descompensada, hepatite aguda ou crónica activa; j) Diabetes mal controlado (glicemia de jejum (GJ) >10mmol/L); k) Urinálise indicando proteinúria ≥++ e quantificação de proteína urinária confirmada em 24 horas >1,0 g; l) Presença de distúrbios psiquiátricos que possam interferir na adesão ao tratamento;
20. Qualquer histórico, evidência de doença, tratamento ou anormalidades em testes laboratoriais que possam interferir nos resultados do estudo, impedir a participação plena no estudo ou outras condições consideradas inadequadas para inscrição pelo investigador, ou riscos potenciais considerados pelo investigador como inadequados para participação neste estudo.