Terapia komórkowa IM19 CAR-T dla pacjentów z nefropatią IgA i nefropatią błoniastą

Kryteria włączenia:

Nefropatia IgA:

1.Nefropatia IgA rozpoznana na podstawie biopsji nerki; 2. Podczas badania przesiewowego stężenie białka w moczu powinno wynosić ≥ 0,5 g/gCr i 20 ml/min/1,73 m ^ 2 ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m ^ 2; 3. Wiek ≥ 18 lat; 4. Czynność wątroby, nerek, serca, płuc i krzepnięcia spełniają następujące wymagania:

1. ALT i AST ≤ 2,5 × GGN, bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN (dla osób z zespołem Gilberta, ALT i AST ≤ 5 × GGN, bilirubina całkowita ≤ 3 × GGN);
2. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50%;
3. Współczynnik międzynarodowy (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN;
4. Nasycenie tlenem pulsu palca > 92% w stanie beztlenowym; 5. Kobiety w wieku rozrodczym, które przed rozpoczęciem badania mają ujemny wynik testu ciążowego z krwi i wyrażają zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie próbnym do ostatniej wizyty kontrolnej; Uczestnicy płci męskiej mający partnerów reprodukcyjnych wyrażają zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych w okresie próbnym do ostatniej wizyty kontrolnej; 6. Lekarze oceniają pacjentów pod kątem optymalnego stosunku korzyści do ryzyka; 7. Ci, którzy dobrowolnie biorą udział w tym eksperymencie i podpisują formularz świadomej zgody.

Pierwotna nefropatia błoniasta:

1. Rozpoznanie pierwotnej nefropatii błoniastej na podstawie biopsji nerek;
2. Pierwotna nefropatia błoniasta średniego lub wysokiego ryzyka, która nie uległa poprawie po 6 miesiącach leczenia CNI i rytuksymabem:

Umiarkowane kryteria oceny ryzyka

1. EGFR jest w normie, białko w moczu w ciągu doby wynosi > 4 g, a przed badaniem przesiewowym przez co najmniej 6 miesięcy stosowano leczenie zachowawcze inhibitorami konwertazy angiotensyny/blokerami receptora angiotensyny. Stężenie białka w moczu w ciągu 24 godzin nie zmniejszyło się o mniej niż 50%;
2. przeciwciało PLA2R <50RU/ml+;
3. Białko moczu o niskiej masie cząsteczkowej;
4. Wskaźnik selektywności<0,15;
5. Immunoglobulina w moczu UIgG <250 mg/dzień. Wysokie kryteria oceny ryzyka

1) eGFR<60ml/min/1,73m^2; 2) dobowe białko moczu > 4 g i utrzymujące się > 6 miesięcy; 3) przeciwciało PLA2R >150RU/ml+; 4) Białko moczu o dużej masie cząsteczkowej; 5) Immunoglobulina w moczu UigG >250mg/dzień; 6) Wskaźnik selektywności >0,20 3. Wiek ≥ 18 lat; 4. Czynność wątroby, serca, płuc i funkcja krzepnięcia spełniają następujące wymagania:

1. ALT i AST ≤ 2,5 × GGN, bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN (dla) Pacjenci z zespołem Gilberta, ALT i AST ≤ 5 × GGN, bilirubina całkowita ≤ 3 × GGN);
2. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50%;
3. Współczynnik międzynarodowy (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN;
4. Nasycenie tlenem pulsu palca > 92% w stanie beztlenowym; 5. Kobiety w wieku rozrodczym, które przed rozpoczęciem badania mają ujemny wynik testu ciążowego z krwi i wyrażają zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie próbnym do ostatniej wizyty kontrolnej; Uczestnicy płci męskiej mający partnerów reprodukcyjnych wyrażają zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych w okresie próbnym do ostatniej wizyty kontrolnej; 6. Lekarze oceniają pacjentów pod kątem optymalnego stosunku korzyści do ryzyka; 7. Ci, którzy dobrowolnie biorą udział w tym eksperymencie i podpisują formularz świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

Nefropatia IgA:

1. Choroby nerek inne niż nefropatia IgA, a także pierwotny i wtórny zespół nerczycowy.
2. Po zbadaniu przez badaczy ustalono, że u pacjentów występowały choroby, które nie kwalifikowały się do udziału w tym badaniu, takie jak stany zagrażające życiu (takie jak katastrofalny zespół antyfosfolipidowy, ostra ciężka niewydolność nerek i ostre objawy ostrej choroby ośrodkowego układu nerwowego). ).
3. Poważne powikłania niezwiązane z nefropatią IgA.
4. Należy stosować lub zwiększać dawkę kortykosteroidów, leków immunosupresyjnych, leków biologicznych (w tym między innymi przeciwciał monoklonalnych CD20, taceptilu itp.), leków przeciwzakrzepowych (warfaryna) i kwasów tłuszczowych n-3 (olej rybny) w leczeniu farmakologicznym nefropatii IgA w obrębie 3 miesiące.
5. Niekontrolowane nadciśnienie lub hiperglikemia. Wykonaj wycięcie migdałka podniebiennego w ciągu 6 miesięcy.

7. W badaniu uczestniczyli pacjenci, którzy w ciągu ostatnich 24 tygodni nadużywali alkoholu lub narkotyków.

8. Przeszli poważną operację (w tym operację stawów) w ciągu 24 tygodni przed badaniem przesiewowym lub planują poddać się operacji w ciągu 24 tygodni od włączenia do badania.

9. Stosowałem inne terapie komórkowe. 10. Brałeś udział lub uczestniczyłeś w innych badaniach klinicznych w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

11. W ciągu 3 lat lub planuje poddać się przeszczepowi nerki. 12. Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C, zdefiniowany jako: osoby z dodatnim wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb, przeciwciało rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B) i miana DNA HBV we krwi obwodowej wyższe niż dolne granica wykrywalności; Osoby z dodatnimi przeciwciałami przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i dodatnim wynikiem RNA HCV krwi obwodowej (HCV RNA); Osoby zakażone kiłą; 13. Aktywny wirus EB i wirus cytomegalii, zdefiniowany jako: osobniki z dodatnimi lub ujemnymi przeciwciałami IgM w surowicy wirusa EB, ale DNA EBV jest wyższe niż prawidłowe; Pacjenci z przeciwciałami IgM dodatnimi lub ujemnymi pod względem przeciwciał IgM, ale CMV-DNA są wyższe niż normalnie w surowicy wirusa cytomegalii (CMV); 14. Ciężkie choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe w wywiadzie, w tym między innymi: ciężkie zaburzenia rytmu lub przewodzenia serca, takie jak komorowe zaburzenia rytmu wymagające interwencji klinicznej, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia itp.; W spoczynku wydłużenie odstępu QT (QTc > 450 milisekund u mężczyzn lub > 470 milisekund u kobiet); Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, rozwarstwienie aorty, udar lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe stopnia 3. lub wyższego wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem; W Stanach Zjednoczonych występuje niewydolność serca w klasie czynnościowej NYHA ≥ II; 15. Historia objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem badań przesiewowych; 16. Historia nowotworów złośliwych innych niż czerniak, rak skóry lub rak in situ (np. szyjka macicy, pęcherz moczowy, pierś) (chyba, że ​​jest w stanie wolnym od choroby co najmniej 3 lata); 17. Zakażenia (grzybicze, bakteryjne, wirusowe lub inne), które w celu zwalczania wymagają dożylnego wstrzyknięcia antybiotyków lub których nie można opanować, takie jak proste zakażenia dróg moczowych i bakteryjne zapalenie gardła, można uwzględnić, jeśli badacz oceni, że można je kontrolować poprzez leczenie; 18. Naukowcy uważają, że nie spełnia on kryteriów dołączenia do badania klinicznego.

19. W czasie ciąży lub laktacji może to wynikać z ciąży lub braku zgody mężczyzny i kobiety na stosowanie antykoncepcji pod kierunkiem badacza w okresie badania.

Pierwotna nefropatia błoniasta:

1. Wtórna nefropatia błoniasta;
2. Stężenie białka w moczu zmniejszyło się o ponad 50% w ciągu pierwszych 6 miesięcy badania przesiewowego;
3. Po zbadaniu przez badaczy ustalono, że u pacjentów występowały choroby, które nie kwalifikowały się do udziału w tym badaniu, takie jak stany zagrażające życiu (takie jak katastrofalny zespół antyfosfolipidowy, ostra ciężka niewydolność nerek i ostre objawy ostrej choroby ośrodkowego układu nerwowego). );
4. Poważne powikłania niezwiązane z pierwotną nefropatią błoniastą;
5. Niekontrolowane nadciśnienie lub hiperglikemia;
6. Osoby objęte badaniem w ciągu ostatnich 24 tygodni nadużywały alkoholu lub narkotyków;
7. Przeszli poważną operację (w tym operację stawów) w ciągu 24 tygodni przed badaniem przesiewowym lub planują poddać się operacji w ciągu 24 tygodni od włączenia do badania;
8. stosowali inne terapie komórkowe;
9. Brałeś udział lub brałeś udział w innych badaniach klinicznych w ciągu ostatnich 3 miesięcy;
10. W ciągu 3 lat lub planuje poddać się przeszczepieniu nerki;
11. Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C, zdefiniowany jako: osoby z dodatnim wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb, przeciwciało rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B) i miano DNA HBV we krwi obwodowej wyższe niż dolna granica wykrywanie; Osoby z dodatnimi przeciwciałami przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i dodatnim wynikiem RNA HCV krwi obwodowej (HCV RNA); Osoby zakażone kiłą;
12. Aktywny wirus EB i wirus cytomegalii, zdefiniowany jako: osobniki z dodatnimi lub ujemnymi przeciwciałami IgM w surowicy wirusa EB, ale DNA EBV jest wyższe niż prawidłowe; Pacjenci z przeciwciałami IgM dodatnimi lub ujemnymi pod względem przeciwciał IgM, ale CMV-DNA są wyższe niż normalnie w surowicy wirusa cytomegalii (CMV);
13. Historia poważnych chorób sercowo-naczyniowych i naczyń mózgowych, w tym między innymi: ciężkie zaburzenia rytmu lub przewodzenia serca, takie jak komorowe zaburzenia rytmu wymagające interwencji klinicznej, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia itp.; W spoczynku wydłużenie odstępu QT (QTc > 450 milisekund u mężczyzn lub > 470 milisekund u kobiet); Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, rozwarstwienie aorty, udar lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe stopnia 3. lub wyższego wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem; W Stanach Zjednoczonych występuje niewydolność serca w klasie czynnościowej NYHA ≥ II;
14. Historia objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem badań przesiewowych;
15. Historia nowotworów złośliwych innych niż czerniak, rak skóry lub rak in situ (np. szyjki macicy, pęcherza moczowego, piersi) (chyba że stan wolny od choroby trwa co najmniej 3 lata);
16. Zakażenia (grzybicze, bakteryjne, wirusowe lub inne), które w celu zwalczania wymagają dożylnego wstrzyknięcia antybiotyków lub których nie można opanować, takie jak proste zakażenia dróg moczowych i bakteryjne zapalenie gardła, można uwzględnić, jeśli badacz oceni, że można je kontrolować poprzez leczenie;
17. Badacz uważa, że ​​nie spełnia kryteriów przyłączenia się do tego badania klinicznego;
18. W czasie ciąży lub laktacji może to wynikać z ciąży lub braku zgody mężczyzny i kobiety na stosowanie antykoncepcji pod kierunkiem badacza w okresie badania.