Buněčná terapie IM19 CAR-T pro pacienty s IgA nefropatií a pacienty s membránovou nefropatií

Kritéria zahrnutí:

IgA nefropatie:

1. IgA nefropatie diagnostikovaná biopsií ledvin; 2. Při screeningu by měla být bílkovina v moči ≥ 0,5 g/gCr a 20 ml/min/1,73 m ^ 2 ≤ eGFR < 60 ml/min/1,73 m ^ 2; 3. Věk ≥ 18 let; 4. Funkce jater, ledvin, srdce, plic a koagulační funkce splňují následující požadavky:

1. ALT a AST ≤ 2,5 × ULN, celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (pro subjekty s Gilbertovým syndromem, ALT a AST ≤ 5 × ULN, celkový bilirubin ≤ 3 × ULN);
2. Ejekční frakce levé komory ≥ 50 %;
3. Mezinárodní poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
4. Saturace kyslíku v pulzu prstu > 92 % v nekyslíkovém stavu; 5. Ženy ve fertilním věku, které mají negativní těhotenský test z krve před zahájením studie a souhlasí s tím, že budou během zkušební doby až do poslední kontroly používat účinná antikoncepční opatření; Mužští účastníci s reprodukčními partnerkami souhlasí s tím, že během zkušebního období až do poslední kontroly budou přijímat účinná antikoncepční opatření; 6. Lékaři hodnotí pacienty s optimálním poměrem přínosu a rizika; 7. Ti, kteří se dobrovolně účastní tohoto experimentu a podepíší informovaný souhlas.

Primární membránová nefropatie:

1. Diagnóza primární membranózní nefropatie pomocí renální biopsie;
2. Primární membranózní nefropatie se středním nebo vysokým rizikem, která se nezlepšila po 6 měsících léčby CNI a rituximabem:

Kritéria hodnocení středního rizika

1. EGFR je normální, protein v moči za 24 hodin je > 4 g a před screeningem byla kontinuálně používána konzervativní léčba inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu/blokátory receptoru pro angiotenzin po dobu 6 měsíců nebo déle. Protein v moči za 24 hodin se nesnížil o méně než 50 %;
2. protilátka PLA2R <50RU/ml+;
3. Nízkomolekulární močový protein;
4. Index selektivity<0,15;
5. Močový imunoglobulin UigG <250 mg/den. Kritéria hodnocení vysokého rizika

1) eGFR<60ml/min/1,73m^2； 2) 24hodinová bílkovina v moči>4g a trvající>6 měsíců; 3) protilátka PLA2R > 150 RU/ml+; 4) Vysokomolekulární protein v moči; 5) Močový imunoglobulin UigG > 250 mg/den; 6) Index selektivity>0,20 3. Věk ≥ 18 let; 4. Funkce jater, srdce, plic a koagulační funkce splňují následující požadavky:

1. ALT a AST ≤ 2,5 × ULN, celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (pro) Subjekty s Gilbertovým syndromem, ALT a AST ≤ 5 × ULN, celkový bilirubin ≤ 3 × ULN);
2. Ejekční frakce levé komory ≥ 50 %;
3. Mezinárodní poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
4. Saturace kyslíku v pulzu prstu > 92 % v nekyslíkovém stavu; 5. Ženy ve fertilním věku, které mají negativní těhotenský test z krve před zahájením studie a souhlasí s tím, že budou během zkušební doby až do poslední kontroly používat účinná antikoncepční opatření; Mužští účastníci s reprodukčními partnerkami souhlasí s tím, že během zkušebního období až do poslední kontroly budou přijímat účinná antikoncepční opatření; 6. Lékaři hodnotí pacienty s optimálním poměrem přínosu a rizika; 7. Ti, kteří se dobrovolně účastní tohoto experimentu a podepíší informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

IgA nefropatie:

1. Onemocnění ledvin jiná než IgA nefropatie, stejně jako primární a sekundární nefrotický syndrom.
2. Po vyšetření výzkumnými pracovníky bylo zjištěno, že subjekty měly onemocnění, která nebyla vhodná pro účast v této studii, jako jsou život ohrožující stavy (jako je katastrofický antifosfolipidový syndrom, akutní závažné selhání ledvin a akutní závažné projevy onemocnění centrálního nervového systému ).
3. Závažné komplikace nesouvisející s IgA nefropatií.
4. Použijte nebo zvyšte dávkování kortikosteroidů, imunosupresiv, biologických látek (včetně, ale bez omezení na CD20 monoklonální protilátky, taceptil atd.), antikoagulancií (warfarin) a n-3 mastných kyselin (rybí tuk) k léčbě IgA nefropatie v rámci 3 měsíce.
5. Nekontrolovatelná hypertenze nebo hyperglykémie. Proveďte palatální tonzilektomii do 6 měsíců.

7. Studované subjekty s anamnézou zneužívání alkoholu nebo drog během posledních 24 týdnů.

8. Podstoupili větší chirurgický zákrok (včetně operace kloubu) během 24 týdnů před screeningem nebo plánují podstoupit chirurgický zákrok do 24 týdnů po zařazení do studie.

9. Použil jiné buněčné terapie. 10. Během posledních 3 měsíců se účastnili nebo se účastnili jiných klinických studií.

11. Do 3 let nebo plánujete podstoupit transplantaci ledviny. 12. Aktivní virus hepatitidy B nebo hepatitidy C, definovaný jako: subjekty s pozitivním povrchovým antigenem viru hepatitidy B B (HBsAg) a/nebo jádrovou protilátkou proti hepatitidě B B (HBcAb, jádrová protilátka proti hepatitidě B) a titrem HBV DNA v periferní krvi vyšším než nižší limit detekce; Jedinci s pozitivními protilátkami proti viru hepatitidy C (HCV) a pozitivní HCV RNA (HCV RNA) periferní krve; jedinci infikovaní syfilis; 13. Aktivní EB virus a cytomegalovirus, definované jako: subjekty s pozitivními nebo negativními IgM protilátkami v séru EB viru, ale EBV-DNA vyšší než normální hodnoty; Subjekty s IgM protilátkou pozitivní nebo IgM negativní, ale CMV-DNA vyšší než normální v séru cytomegaloviru (CMV); 14. Závažná kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění v anamnéze, včetně, ale bez omezení na: s vážnými abnormalitami srdečního rytmu nebo vedení, jako jsou ventrikulární arytmie vyžadující klinickou intervenci, atrioventrikulární blok třetího stupně atd.; V klidu prodloužení QT intervalu (QTc > 450 milisekund u mužů nebo > 470 milisekund u žen); Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody stupně 3 nebo vyšší se objevily během 6 měsíců před prvním podáním; Ve Spojených státech amerických existuje srdeční selhání s funkční třídou NYHA ≥ II; 15. Symptomatická hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v anamnéze během posledních 6 měsíců před začátkem screeningu; 16. Anamnéza zhoubných nádorů jiných než nemelanomová rakovina kůže nebo karcinom in situ (např. děložní čípek, močový měchýř, prsa) (pokud není ve stavu bez onemocnění alespoň 3 roky); 17. Infekce (plísňové, bakteriální, virové nebo jiné), které vyžadují nitrožilní injekci antibiotik pro kontrolu nebo jsou nekontrolovatelné, jako jsou jednoduché infekce močových cest a bakteriální faryngitida, mohou být zahrnuty, pokud výzkumník vyhodnotí, že mohou být kontrolovány léčbou; 18. Vědci se domnívají, že nesplňuje kritéria pro zapojení do této klinické studie.

19. Během těhotenství nebo kojení to může být způsobeno těhotenstvím nebo tím, že muž a žena nesouhlasí s antikoncepcí pod vedením výzkumníka během období studie.

Primární membránová nefropatie:

1. Sekundární membránová nefropatie;
2. Protein v moči se během prvních 6 měsíců screeningu snížil o více než 50 %;
3. Po vyšetření výzkumnými pracovníky bylo zjištěno, že subjekty měly onemocnění, která nebyla vhodná pro účast v této studii, jako jsou život ohrožující stavy (jako je katastrofický antifosfolipidový syndrom, akutní závažné selhání ledvin a akutní závažné projevy onemocnění centrálního nervového systému );
4. Závažné komplikace nesouvisející s primární membránovou nefropatií;
5. Nekontrolovatelná hypertenze nebo hyperglykémie;
6. Subjekty studie měly v anamnéze zneužívání alkoholu nebo drog během posledních 24 týdnů;
7. podstoupili větší chirurgický zákrok (včetně operace kloubu) během 24 týdnů před screeningem nebo plánují podstoupit chirurgický zákrok do 24 týdnů po zařazení do studie;
8. Použili jiné buněčné terapie;
9. Během posledních 3 měsíců se účastnili nebo se účastnili jiných klinických studií;
10. Do 3 let nebo plánujete podstoupit transplantaci ledviny;
11. Aktivní virus hepatitidy B nebo hepatitidy C, definovaný jako: subjekty s pozitivním povrchovým antigenem viru hepatitidy B B (HBsAg) a/nebo jádrovou protilátkou proti hepatitidě B B (HBcAb, jádrová protilátka proti hepatitidě B) a titrem HBV DNA v periferní krvi vyšším než spodní limit detekce; Jedinci s pozitivními protilátkami proti viru hepatitidy C (HCV) a pozitivní HCV RNA (HCV RNA) periferní krve; jedinci infikovaní syfilis;
12. Aktivní EB virus a cytomegalovirus, definované jako: subjekty s pozitivními nebo negativními IgM protilátkami v séru EB viru, ale EBV-DNA vyšší než normální hodnoty; Subjekty s IgM protilátkou pozitivní nebo IgM negativní, ale CMV-DNA vyšší než normální v séru cytomegaloviru (CMV);
13. Závažná kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění v anamnéze, včetně, ale bez omezení na: závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako jsou ventrikulární arytmie vyžadující klinický zásah, atrioventrikulární blok třetího stupně atd.; V klidu prodloužení QT intervalu (QTc > 450 milisekund u mužů nebo > 470 milisekund u žen); Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody stupně 3 nebo vyšší se objevily během 6 měsíců před prvním podáním; Ve Spojených státech amerických existuje srdeční selhání s funkční třídou NYHA ≥ II;
14. Symptomatická hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v anamnéze během posledních 6 měsíců před začátkem screeningu;
15. Anamnéza zhoubných nádorů jiných než nemelanomová rakovina kůže nebo karcinom in situ (jako je děložní čípek, močový měchýř, prsa) (pokud nebyl ve stavu bez onemocnění po dobu alespoň 3 let);
16. Infekce (plísňové, bakteriální, virové nebo jiné), které vyžadují nitrožilní injekci antibiotik pro kontrolu nebo jsou nekontrolovatelné, jako jsou jednoduché infekce močových cest a bakteriální faryngitida, mohou být zahrnuty, pokud výzkumník vyhodnotí, že mohou být kontrolovány léčbou;
17. Výzkumník se domnívá, že nesplňuje kritéria pro zapojení do této klinické studie;
18. Během těhotenství nebo kojení to může být způsobeno těhotenstvím nebo tím, že muž a žena nesouhlasí s antikoncepcí pod vedením výzkumníka během období studie.