Terapia com células CAR-T IM19 para pacientes com nefropatia por IgA e pacientes com nefropatia membranosa

Critérios de inclusão:

Nefropatia por IgA:

1.Nefropatia por IgA diagnosticada por biópsia renal; 2. Na triagem, a proteína na urina deve ser ≥ 0,5g/gCr e 20mL/min/1,73m ^ 2 ≤ TFGe<60mL/min/1,73m ^ 2; 3. Idade ≥ 18 anos; 4. Função hepática, renal, cardíaca, pulmonar e função de coagulação atendem aos seguintes requisitos:

1. ALT e AST ≤ 2,5 × LSN, bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (para indivíduos com síndrome de Gilbert, ALT e AST ≤ 5 × LSN, bilirrubina total ≤ 3 × LSN);
2. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50%;
3. Razão internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN;
4. Saturação de oxigênio no pulso do dedo> 92% em estado sem oxigênio; 5. Mulheres em idade fértil que tenham um teste de gravidez de sangue negativo antes do início do ensaio e concordam em tomar medidas anticoncepcionais eficazes durante o período experimental até o último acompanhamento; Participantes do sexo masculino com parceiros reprodutivos concordam em tomar medidas contraceptivas eficazes durante o período experimental até o último acompanhamento; 6. Os médicos avaliam os pacientes com a relação benefício-risco ideal; 7. Aqueles que participam voluntariamente deste experimento e assinam o termo de consentimento livre e esclarecido.

Nefropatia membranosa primária:

1. Diagnóstico de nefropatia membranosa primária através de biópsia renal;
2. Nefropatia membranosa primária de médio ou alto risco que não melhorou após 6 meses de tratamento com CNI e rituximab:

Critérios moderados de avaliação de risco

1. O EGFR é normal, a proteína na urina de 24 horas é >4g e o tratamento conservador com inibidores da enzima conversora de angiotensina/bloqueadores dos receptores da angiotensina tem sido usado continuamente por 6 meses ou mais antes da triagem. A proteína na urina de 24 horas não diminuiu menos de 50%;
2. Anticorpo PLA2R<50RU/mL+;
3. Proteína urinária de baixo peso molecular;
4. Índice de seletividade<0,15;
5. Imunoglobulina urinária UIgG<250mg/dia. Critérios de avaliação de alto risco

1) TFGe<60ml/min/1,73m^2； 2) proteína na urina de 24 horas >4g e duração >6 meses; 3) Anticorpo PLA2R>150RU/mL+; 4) Proteína urinária de alto peso molecular; 5) Imunoglobulina urinária UigG>250mg/dia; 6) Índice de seletividade>0,20 3. Idade ≥ 18 anos; 4. Função hepática, cardíaca, pulmonar e função de coagulação atendem aos seguintes requisitos:

1. ALT e AST ≤ 2,5 × LSN, bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (para) Indivíduos com síndrome de Gilbert, ALT e AST ≤ 5 × LSN, bilirrubina total ≤ 3 × LSN);
2. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50%;
3. Razão internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN;
4. Saturação de oxigênio no pulso do dedo> 92% em estado sem oxigênio; 5. Mulheres em idade fértil que tenham um teste de gravidez de sangue negativo antes do início do ensaio e concordam em tomar medidas anticoncepcionais eficazes durante o período experimental até o último acompanhamento; Participantes do sexo masculino com parceiros reprodutivos concordam em tomar medidas contraceptivas eficazes durante o período experimental até o último acompanhamento; 6. Os médicos avaliam os pacientes com a relação benefício-risco ideal; 7. Aqueles que participam voluntariamente deste experimento e assinam o termo de consentimento livre e esclarecido.

Critérios de exclusão:

Nefropatia por IgA:

1. Outras doenças renais além da nefropatia por IgA, bem como síndrome nefrótica primária e secundária.
2. Após exame pelos pesquisadores, foi determinado que os sujeitos apresentavam doenças que não eram adequadas para participação neste estudo, como condições de risco de vida (como síndrome antifosfolípide catastrófica, insuficiência renal aguda grave e manifestações agudas graves de doenças do sistema nervoso central ).
3. Complicações graves não relacionadas à nefropatia por IgA.
4. Usar ou aumentar a dosagem de corticosteróides, imunossupressores, produtos biológicos (incluindo, mas não se limitando a, anticorpos monoclonais CD20, taceptil, etc.), anticoagulantes (varfarina) e ácidos graxos n-3 (óleo de peixe) para o tratamento medicamentoso da nefropatia por IgA dentro 3 meses.
5. Hipertensão incontrolável ou hiperglicemia. Realize amigdalectomia palatina dentro de 6 meses.

7. Participantes do estudo com histórico de abuso de álcool ou drogas nas últimas 24 semanas.

8. Foram submetidos a uma cirurgia de grande porte (incluindo cirurgia nas articulações) nas 24 semanas anteriores à triagem ou planejam se submeter à cirurgia nas 24 semanas após a inscrição no estudo.

9. Utilizou outras terapias celulares. 10. Ter participado ou participado de outros ensaios clínicos nos últimos 3 meses.

11. Dentro de 3 anos ou planejando fazer um transplante de rim. 12. Vírus ativo da hepatite B ou hepatite C, definido como: indivíduos com antígeno de superfície do vírus da hepatite B positivo (HBsAg) e/ou anticorpo do núcleo da hepatite B B (HBcAb, anticorpo do núcleo da hepatite B) e título de DNA de HBV no sangue periférico superior ao inferior limite de detecção; Indivíduos com anticorpos positivos para o vírus da hepatite C (HCV) e RNA do HCV no sangue periférico (RNA do HCV) positivo; Indivíduos infectados com sífilis; 13. Vírus EB ativo e citomegalovírus, definidos como: indivíduos com anticorpos IgM positivos ou negativos no soro do vírus EB, mas DNA-EBV superior aos valores normais; Indivíduos com anticorpo IgM positivo ou anticorpo IgM negativo, mas DNA de CMV superior ao normal no soro do citomegalovírus (CMV); 14. História de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, mas não se limitando a: ter ritmo cardíaco grave ou anormalidades de condução, como arritmias ventriculares que requerem intervenção clínica, bloqueio atrioventricular de terceiro grau, etc; Em repouso, prolongamento do intervalo QT (QTc>450 milissegundos no sexo masculino ou>470 milissegundos no sexo feminino); Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares de grau 3 ou superior ocorreram nos 6 meses anteriores à primeira administração; Há insuficiência cardíaca com classe funcional NYHA ≥ II nos Estados Unidos; 15. História de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar nos últimos 6 meses antes do início da triagem; 16. História de tumores malignos que não sejam cancro da pele não melanoma ou carcinoma in situ (por ex. colo do útero, bexiga, mama) (a menos que esteja livre de doença há pelo menos 3 anos); 17. Infecções (fúngicas, bacterianas, virais ou outras) que necessitam de injeção intravenosa de antibióticos para controle ou são incontroláveis, como infecções simples do trato urinário e faringites bacterianas, podem ser incluídas se o pesquisador avaliar que podem ser controladas por meio de tratamento; 18. Os investigadores acreditam que não cumpre os critérios para aderir a este ensaio clínico.

19. Durante a gravidez ou lactação, pode ser devido à gravidez ou ao não consentimento do homem e da mulher em se submeter à contracepção sob orientação do pesquisador durante o período do estudo.

Nefropatia membranosa primária:

1. Nefropatia membranosa secundária;
2. A proteína urinária diminuiu mais de 50% nos primeiros 6 meses de triagem;
3. Após exame pelos pesquisadores, foi determinado que os sujeitos apresentavam doenças que não eram adequadas para participação neste estudo, como condições de risco de vida (como síndrome antifosfolípide catastrófica, insuficiência renal aguda grave e manifestações agudas graves de doenças do sistema nervoso central );
4. Complicações graves não relacionadas à nefropatia membranosa primária;
5. Hipertensão ou hiperglicemia incontrolável;
6. Os sujeitos do estudo têm histórico de abuso de álcool ou drogas nas últimas 24 semanas;
7. Foram submetidos a uma cirurgia de grande porte (incluindo cirurgia articular) nas 24 semanas anteriores à triagem, ou planejam se submeter à cirurgia nas 24 semanas após a inscrição no estudo;
8. Ter utilizado outras terapias celulares;
9. Ter participado ou participado de outros ensaios clínicos nos últimos 3 meses;
10. Dentro de 3 anos ou planejando fazer transplante renal;
11. Vírus da hepatite B ou hepatite C ativo, definido como: indivíduos com antígeno de superfície do vírus da hepatite B positivo (HBsAg) e/ou anticorpo do núcleo da hepatite B B (HBcAb, anticorpo do núcleo da hepatite B) e título de DNA do HBV no sangue periférico superior ao limite inferior de detecção; Indivíduos com anticorpos positivos para o vírus da hepatite C (HCV) e RNA do HCV no sangue periférico (RNA do HCV) positivo; Indivíduos infectados com sífilis;
12. Vírus EB ativo e citomegalovírus, definidos como: indivíduos com anticorpos IgM positivos ou negativos no soro do vírus EB, mas DNA-EBV superior aos valores normais; Indivíduos com anticorpo IgM positivo ou anticorpo IgM negativo, mas DNA de CMV superior ao normal no soro do citomegalovírus (CMV);
13. História de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, mas não se limitando a: ritmo cardíaco grave ou anormalidades de condução, como arritmias ventriculares que requerem intervenção clínica, bloqueio atrioventricular de terceiro grau, etc; Em repouso, prolongamento do intervalo QT (QTc>450 milissegundos no sexo masculino ou>470 milissegundos no sexo feminino); Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares de grau 3 ou superior ocorreram nos 6 meses anteriores à primeira administração; Há insuficiência cardíaca com classe funcional NYHA ≥ II nos Estados Unidos;
14. História de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar nos últimos 6 meses antes do início da triagem;
15. História de tumores malignos que não sejam câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ (como colo do útero, bexiga, mama) (a menos que esteja livre de doença por pelo menos 3 anos);
16. Infecções (fúngicas, bacterianas, virais ou outras) que necessitam de injeção intravenosa de antibióticos para controle ou são incontroláveis, como infecções simples do trato urinário e faringites bacterianas, podem ser incluídas se o pesquisador avaliar que podem ser controladas por meio de tratamento;
17. A pesquisadora acredita que não atende aos critérios para ingressar neste ensaio clínico;
18. Durante a gravidez ou lactação, pode ser devido à gravidez ou ao não consentimento do homem e da mulher em se submeter à contracepção sob orientação do pesquisador durante o período do estudo.