Клеточная терапия IM19 CAR-T для пациентов с IgA-нефропатией и пациентов с мембранозной нефропатией

Критерии включения:

IgA-нефропатия:

1.IgA-нефропатия, диагностированная при биопсии почки; 2. При скрининге содержание белка в моче должно составлять ≥ 0,5 г/гКр и 20 мл/мин/1,73 м. ^ 2 ≤ рСКФ<60 мл/мин/1,73 м ^ 2; 3. Возраст ≥ 18 лет; 4. Функции печени, почек, сердца, легких и свертывания крови отвечают следующим требованиям:

1. АЛТ и АСТ ≤ 2,5 × ВГН, общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (для субъектов с синдромом Жильбера АЛТ и АСТ ≤ 5 × ВГН, общий билирубин ≤ 3 × ВГН);
2. Фракция выброса левого желудочка ≥ 50%;
3. Международное соотношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН;
4. Насыщение кислородом по пульсу пальца >92% в бескислородном состоянии; 5. Женщины детородного возраста, имеющие отрицательный результат анализа крови на беременность до начала исследования и согласные принимать эффективные меры контрацепции в течение периода исследования до последнего наблюдения; Участники-мужчины, имеющие репродуктивных партнеров, соглашаются принимать эффективные меры контрацепции в течение испытательного периода до последнего последующего наблюдения; 6. Врачи оценивают пациентов с оптимальным соотношением пользы и риска; 7. Те, кто добровольно примет участие в этом эксперименте и подпишет форму информированного согласия.

Первичная мембранозная нефропатия:

1. Диагностика первичной мембранозной нефропатии посредством биопсии почки;
2. Первичная мембранозная нефропатия среднего или высокого риска, состояние которой не улучшилось после 6 месяцев лечения CNI и ритуксимабом:

Критерии оценки умеренного риска

1. Уровень EGFR нормальный, белок в суточной моче >4 г, консервативное лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента/блокаторами рецепторов ангиотензина постоянно применяется в течение 6 месяцев или более до скрининга. Белок в суточной моче снизился не менее чем на 50%;
2. Антитело PLA2R<50 ЕД/мл+;
3. Низкомолекулярный белок мочи;
4. Индекс селективности<0,15;
5. Мочевой иммуноглобулин UIgG<250мг/день. Критерии оценки высокого риска

1) рСКФ<60 мл/мин/1,73 м^2; 2) белок в суточной моче >4 г и длительностью >6 месяцев; 3) антитело PLA2R>150 ЕД/мл+; 4) Высокомолекулярный белок мочи; 5) Иммуноглобулин мочи UigG>250мг/сут; 6) Индекс избирательности>0,20 3. Возраст ≥ 18 лет; 4. Функции печени, сердца, легких и свертывания крови отвечают следующим требованиям:

1. АЛТ и АСТ ≤ 2,5 × ВГН, общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (для) субъектов с синдромом Жильбера, АЛТ и АСТ ≤ 5 × ВГН, общий билирубин ≤ 3 × ВГН);
2. Фракция выброса левого желудочка ≥ 50%;
3. Международное соотношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН;
4. Насыщение кислородом по пульсу пальца >92% в бескислородном состоянии; 5. Женщины детородного возраста, имеющие отрицательный результат анализа крови на беременность до начала исследования и согласные принимать эффективные меры контрацепции в течение периода исследования до последнего наблюдения; Участники-мужчины, имеющие репродуктивных партнеров, соглашаются принимать эффективные меры контрацепции в течение испытательного периода до последнего последующего наблюдения; 6. Врачи оценивают пациентов с оптимальным соотношением пользы и риска; 7. Те, кто добровольно примет участие в этом эксперименте и подпишет форму информированного согласия.

Критерии исключения:

IgA-нефропатия:

1. Заболевания почек, кроме IgA-нефропатии, а также первичный и вторичный нефротический синдром.
2. После обследования исследователями было установлено, что у субъектов были заболевания, которые не подходили для участия в этом исследовании, такие как опасные для жизни состояния (такие как катастрофический антифосфолипидный синдром, острая тяжелая почечная недостаточность и острые тяжелые проявления заболеваний центральной нервной системы). ).
3. Серьезные осложнения, не связанные с IgA-нефропатией.
4. Используйте или увеличьте дозировку кортикостероидов, иммунодепрессантов, биологических препаратов (включая, помимо прочего, моноклональные антитела CD20, тацептил и т. д.), антикоагулянтов (варфарин) и жирных кислот n-3 (рыбий жир) для медикаментозного лечения IgA-нефропатии в течение 3 месяца.
5. Неконтролируемая гипертензия или гипергликемия. Выполните небную тонзиллэктомию в течение 6 месяцев.

7. Исследуемые субъекты, злоупотреблявшие алкоголем или наркотиками в течение последних 24 недель.

8. Перенесли серьезную операцию (включая операцию на суставах) в течение 24 недель до скрининга или планируете перенести операцию в течение 24 недель после включения в исследование.

9. Использовали другие методы клеточной терапии. 10. Принимали участие или участвовали в других клинических исследованиях в течение последних 3 месяцев.

11. В течение 3 лет или планируете пересадку почки. 12. Активный вирус гепатита В или гепатита С, определяемый как: субъекты с положительным поверхностным антигеном вируса гепатита В (HBsAg) и/или коровыми антителами к вирусу гепатита В (HBcAb, коровые антитела к гепатиту В) и титром ДНК ВГВ в периферической крови выше нижнего уровня. предел обнаружения; Лица с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) и положительным результатом на РНК ВГС в периферической крови (РНК ВГС); Лица, инфицированные сифилисом; 13. Активный вирус EB и цитомегаловирус, определяемый как: субъекты с положительными или отрицательными антителами IgM в сыворотке вируса EB, но значения ДНК EBV выше нормальных значений; Субъекты с положительными антителами IgM или отрицательными антителами IgM, но уровнем ДНК ЦМВ выше нормы в сыворотке цитомегаловируса (ЦМВ); 14. Тяжелые сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего: тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковые аритмии, требующие клинического вмешательства, атриовентрикулярная блокада третьей степени и т. д.; В покое удлинение интервала QT (QTc>450 мс у мужчин или>470 мс у женщин); Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт или другие сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события 3-й степени или выше, возникшие в течение 6 месяцев до первого введения; В США имеется сердечная недостаточность с функциональным классом NYHA ≥ II; 15. Симптоматический тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе в течение последних 6 месяцев до начала скрининга; 16. Злокачественные опухоли в анамнезе, кроме немеланомного рака кожи или карциномы in situ (например, шейка матки, мочевой пузырь, молочная железа) (за исключением случаев, когда заболевание находится в здоровом состоянии в течение как минимум 3 лет); 17. Инфекции (грибковые, бактериальные, вирусные и другие), требующие внутривенного введения антибиотиков для контроля или не поддающиеся контролю, такие как простые инфекции мочевыводящих путей и бактериальный фарингит, могут быть включены, если исследователь считает, что их можно контролировать с помощью лечения; 18. Исследователи полагают, что он не соответствует критериям для присоединения к этому клиническому исследованию.

19. Во время беременности или лактации это может быть связано с беременностью или несогласием мужчины и женщины применять противозачаточные средства под руководством исследователя в течение периода исследования.

Первичная мембранозная нефропатия:

1. Вторичная мембранозная нефропатия;
2. Белок в моче снизился более чем на 50% в течение первых 6 месяцев скрининга;
3. После обследования исследователями было установлено, что у субъектов были заболевания, которые не подходили для участия в этом исследовании, такие как опасные для жизни состояния (такие как катастрофический антифосфолипидный синдром, острая тяжелая почечная недостаточность и острые тяжелые проявления заболеваний центральной нервной системы). );
4. Серьезные осложнения, не связанные с первичной мембранозной нефропатией;
5. Неконтролируемая гипертензия или гипергликемия;
6. Субъекты исследования злоупотребляли алкоголем или наркотиками в течение последних 24 недель;
7. Перенесли серьезную операцию (включая операцию на суставах) в течение 24 недель до скрининга или планируете перенести операцию в течение 24 недель после включения в исследование;
8. Использовали другие методы клеточной терапии;
9. Принимали участие или принимали участие в других клинических исследованиях в течение последних 3 месяцев;
10. В течение 3 лет или планируете трансплантацию почки;
11. Активный вирус гепатита B или гепатита C, определяемый как: субъекты с положительным поверхностным антигеном вируса гепатита B (HBsAg) и/или коровыми антителами к вирусу гепатита B (HBcAb, коровые антитела к гепатиту B) и титром ДНК HBV в периферической крови выше нижнего предела обнаружение; Лица с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) и положительным результатом на РНК ВГС в периферической крови (РНК ВГС); Лица, инфицированные сифилисом;
12. Активный вирус EB и цитомегаловирус, определяемый как: субъекты с положительными или отрицательными антителами IgM в сыворотке вируса EB, но значения ДНК EBV выше нормальных значений; Субъекты с положительными антителами IgM или отрицательными антителами IgM, но уровнем ДНК ЦМВ выше нормы в сыворотке цитомегаловируса (ЦМВ);
13. Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего: тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковые аритмии, требующие клинического вмешательства, атриовентрикулярная блокада третьей степени и т. д.; В покое удлинение интервала QT (QTc>450 мс у мужчин или>470 мс у женщин); Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт или другие сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события 3-й степени или выше, возникшие в течение 6 месяцев до первого введения; В США имеется сердечная недостаточность с функциональным классом NYHA ≥ II;
14. Симптоматический тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе в течение последних 6 месяцев до начала скрининга;
15. Злокачественные опухоли в анамнезе, кроме немеланомного рака кожи или карциномы in situ (например, шейки матки, мочевого пузыря, молочной железы) (кроме случаев, когда в течение как минимум 3 лет состояние отсутствия заболевания);
16. Инфекции (грибковые, бактериальные, вирусные и другие), требующие внутривенного введения антибиотиков для контроля или не поддающиеся контролю, такие как простые инфекции мочевыводящих путей и бактериальный фарингит, могут быть включены, если исследователь считает, что их можно контролировать с помощью лечения;
17. Исследователь считает, что он не соответствует критериям присоединения к данному клиническому исследованию;
18. Во время беременности или лактации это может быть связано с беременностью или несогласием мужчины и женщины применять противозачаточные средства под руководством исследователя в течение периода исследования.