Terapia cellulare CAR-T IM19 per pazienti con nefropatia IgA e pazienti con nefropatia membranosa

Criteri di inclusione:

Nefropatia IgA:

1.Nefropatia IgA diagnosticata tramite biopsia renale; 2. Durante lo screening, le proteine ​​urinarie devono essere ≥ 0,5 g/gCr e 20 ml/min/1,73 m ^ 2 ≤ eGFR<60 ml/min/1,73 m ^ 2; 3. Età ≥ 18 anni; 4. La funzionalità epatica, renale, cardiaca, polmonare e di coagulazione soddisfa i seguenti requisiti:

1. ALT e AST  2,5 × ULN, bilirubina totale  1,5 × ULN (per soggetti con sindrome di Gilbert, ALT e AST  5 × ULN, bilirubina totale  3 × ULN);
2. frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%;
3. Rapporto internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
4. Saturazione dell'ossigeno nel polso del dito>92% in stato senza ossigeno; 5. Donne in età fertile che hanno un test di gravidanza sul sangue negativo prima dell'inizio dello studio e accettano di adottare misure contraccettive efficaci durante il periodo di studio fino all'ultimo follow-up; I partecipanti di sesso maschile con partner riproduttivi accettano di adottare misure contraccettive efficaci durante il periodo di prova fino all'ultimo follow-up; 6. I medici valutano i pazienti con il rapporto rischio-beneficio ottimale; 7. Coloro che partecipano volontariamente a questo esperimento e firmano il modulo di consenso informato.

Nefropatia membranosa primaria:

1. Diagnosi di nefropatia membranosa primaria mediante biopsia renale;
2. Nefropatia membranosa primaria a rischio medio o alto che non è migliorata dopo 6 mesi di trattamento con CNI e rituximab:

Criteri di valutazione del rischio moderato

1. L'EGFR è normale, le proteine ​​nelle urine delle 24 ore sono > 4 g e il trattamento conservativo con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina/bloccanti del recettore dell'angiotensina è stato utilizzato ininterrottamente per 6 mesi o più prima dello screening. Le proteine ​​nelle urine delle 24 ore non sono diminuite meno del 50%;
2. anticorpo PLA2R <50RU/mL+;
3. Proteine ​​urinarie a basso peso molecolare;
4. Indice di selettività<0,15;
5. Immunoglobulina urinaria UIgG <250 mg/giorno. Criteri di valutazione del rischio elevato

1) eGFR <60 ml/min/1,73 m^2; 2) Proteine ​​urinarie delle 24 ore>4g e durata>6 mesi; 3) Anticorpo PLA2R>150RU/ml+; 4) Proteine ​​urinarie ad alto peso molecolare; 5) Immunoglobulina urinaria UigG>250 mg/giorno; 6) Indice di selettività>0,20 3. Età ≥ 18 anni; 4. La funzionalità epatica, cardiaca, polmonare e di coagulazione soddisfa i seguenti requisiti:

1. ALT e AST ≤ 2,5 × ULN, bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (per) Soggetti con sindrome di Gilbert, ALT e AST ≤ 5 × ULN, bilirubina totale ≤ 3 × ULN);
2. frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%;
3. Rapporto internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
4. Saturazione dell'ossigeno nel polso del dito>92% in stato senza ossigeno; 5. Donne in età fertile che hanno un test di gravidanza sul sangue negativo prima dell'inizio dello studio e accettano di adottare misure contraccettive efficaci durante il periodo di studio fino all'ultimo follow-up; I partecipanti di sesso maschile con partner riproduttivi accettano di adottare misure contraccettive efficaci durante il periodo di prova fino all'ultimo follow-up; 6. I medici valutano i pazienti con il rapporto rischio-beneficio ottimale; 7. Coloro che partecipano volontariamente a questo esperimento e firmano il modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

Nefropatia IgA:

1. Malattie renali diverse dalla nefropatia da IgA, nonché sindrome nefrosica primaria e secondaria.
2. Dopo l'esame da parte dei ricercatori, è stato stabilito che i soggetti avevano malattie che non erano adatte per la partecipazione a questo studio, come condizioni potenzialmente letali (come la sindrome catastrofica antifosfolipidica, insufficienza renale acuta grave e manifestazioni acute gravi di malattie del sistema nervoso centrale) ).
3. Complicazioni gravi non correlate alla nefropatia da IgA.
4. Utilizzare o aumentare il dosaggio di corticosteroidi, immunosoppressori, farmaci biologici (inclusi ma non limitati a anticorpi monoclonali CD20, taceptil, ecc.), anticoagulanti (warfarin) e acidi grassi n-3 (olio di pesce) per il trattamento farmacologico della nefropatia IgA all'interno 3 mesi.
5. Ipertensione o iperglicemia incontrollabile. Eseguire la tonsillectomia palatale entro 6 mesi.

7. Studiare soggetti con una storia di abuso di alcol o droghe nelle ultime 24 settimane.

8. Aver subito un intervento chirurgico maggiore (incluso un intervento chirurgico alle articolazioni) entro 24 settimane prima dello screening, o pianificare di sottoporsi a un intervento chirurgico entro 24 settimane dall'arruolamento nello studio.

9. Utilizzato altre terapie cellulari. 10. Hanno partecipato o hanno partecipato ad altri studi clinici negli ultimi 3 mesi.

11. Entro 3 anni o intenzione di sottoporsi a un trapianto di rene. 12. Virus attivo dell'epatite B o dell'epatite C, definito come: soggetti con antigene di superficie del virus dell'epatite B B positivo (HBsAg) e/o anticorpo core dell'epatite B B (HBcAb, anticorpo core dell'epatite B) e titolo di HBV DNA nel sangue periferico superiore al valore inferiore limite di rilevamento; Individui con anticorpi positivi contro il virus dell'epatite C (HCV) e HCV RNA del sangue periferico positivo (HCV RNA); Individui infetti da sifilide; 13. Virus EB e citomegalovirus attivi, definiti come: soggetti con anticorpi IgM positivi o negativi nel siero del virus EB ma EBV-DNA superiore ai valori normali; Soggetti con anticorpi IgM positivi o negativi agli anticorpi IgM ma CMV-DNA superiore al normale nel siero del citomegalovirus (CMV); 14. Storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, incluse ma non limitate a: gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmie ventricolari che richiedono un intervento clinico, blocco atrioventricolare di terzo grado, ecc.; A riposo, prolungamento dell'intervallo QT (QTc>450 millisecondi nei maschi o>470 millisecondi nelle femmine); Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari di grado 3 o superiore si sono verificati entro 6 mesi prima della prima somministrazione; Negli Stati Uniti è presente insufficienza cardiaca con classe funzionale NYHA ≥ II; 15. Storia di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare negli ultimi 6 mesi prima dell'inizio dello screening; 16. Anamnesi di tumori maligni diversi dal cancro della pelle non melanoma o dal carcinoma in situ (ad es. cervice, vescica, mammella) (a meno che non sia libero da malattia da almeno 3 anni); 17. Le infezioni (fungine, batteriche, virali o altro) che richiedono l'iniezione endovenosa di antibiotici per il controllo o che sono incontrollabili, come semplici infezioni del tratto urinario e faringite batterica, possono essere incluse se il ricercatore valuta che possono essere controllate attraverso il trattamento; 18. I ricercatori ritengono che non soddisfi i criteri per partecipare a questa sperimentazione clinica.

19. Durante la gravidanza o l'allattamento, ciò potrebbe essere dovuto alla gravidanza o al mancato accordo tra maschio e femmina per sottoporsi a contraccezione sotto la guida del ricercatore durante il periodo di studio.

Nefropatia membranosa primaria:

1. Nefropatia membranosa secondaria;
2. Le proteine ​​urinarie sono diminuite di oltre il 50% entro i primi 6 mesi dallo screening;
3. Dopo l'esame da parte dei ricercatori, è stato stabilito che i soggetti avevano malattie che non erano adatte per la partecipazione a questo studio, come condizioni potenzialmente letali (come la sindrome catastrofica antifosfolipidica, insufficienza renale acuta grave e manifestazioni acute gravi di malattie del sistema nervoso centrale) );
4. Complicanze gravi non correlate alla nefropatia membranosa primaria;
5. Ipertensione o iperglicemia incontrollabile;
6. I soggetti dello studio hanno avuto una storia di abuso di alcol o droghe nelle ultime 24 settimane;
7. aver subito un intervento chirurgico importante (incluso un intervento chirurgico alle articolazioni) entro 24 settimane prima dello screening o pianificare di sottoporsi a un intervento chirurgico entro 24 settimane dall'arruolamento nello studio;
8. Hanno utilizzato altre terapie cellulari;
9. Aver partecipato o preso parte ad altri studi clinici negli ultimi 3 mesi;
10. Entro 3 anni o intenzione di sottoporsi a trapianto di rene;
11. Virus dell'epatite B o dell'epatite C attivo, definito come: soggetti con antigene di superficie del virus dell'epatite B B positivo (HBsAg) e/o anticorpo core dell'epatite B B (HBcAb, anticorpo core dell'epatite B) e titolo di HBV DNA nel sangue periferico superiore al limite inferiore di rilevamento; Individui con anticorpi positivi contro il virus dell'epatite C (HCV) e HCV RNA del sangue periferico positivo (HCV RNA); Individui infetti da sifilide;
12. Virus EB e citomegalovirus attivi, definiti come: soggetti con anticorpi IgM positivi o negativi nel siero del virus EB ma EBV-DNA superiore ai valori normali; Soggetti con anticorpi IgM positivi o negativi agli anticorpi IgM ma CMV-DNA superiore al normale nel siero del citomegalovirus (CMV);
13. Storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, incluse ma non limitate a: gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmie ventricolari che richiedono un intervento clinico, blocco atrioventricolare di terzo grado, ecc.; A riposo, prolungamento dell'intervallo QT (QTc>450 millisecondi nei maschi o>470 millisecondi nelle femmine); Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari di grado 3 o superiore si sono verificati entro 6 mesi prima della prima somministrazione; Negli Stati Uniti è presente insufficienza cardiaca con classe funzionale NYHA ≥ II;
14. Storia di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare negli ultimi 6 mesi prima dell'inizio dello screening;
15. Storia di tumori maligni diversi dal cancro della pelle non melanoma o dal carcinoma in situ (come cervice, vescica, mammella) (a meno che non siano in uno stato libero da malattia da almeno 3 anni);
16. Le infezioni (fungine, batteriche, virali o altro) che richiedono l'iniezione endovenosa di antibiotici per il controllo o che sono incontrollabili, come semplici infezioni del tratto urinario e faringite batterica, possono essere incluse se il ricercatore valuta che possono essere controllate attraverso il trattamento;
17. Il ricercatore ritiene di non soddisfare i criteri per partecipare a questa sperimentazione clinica;
18. Durante la gravidanza o l'allattamento, ciò potrebbe essere dovuto alla gravidanza o al mancato accordo tra maschio e femmina per sottoporsi a contraccezione sotto la guida del ricercatore durante il periodo di studio.