Terapia con células CAR-T IM19 para pacientes con nefropatía por IgA y pacientes con nefropatía membranosa

Criterios de inclusión:

Nefropatía por IgA:

1.Nefropatía por IgA diagnosticada mediante biopsia renal; 2. Al realizar el cribado, la proteína en orina debe ser ≥ 0,5 g/gCr y 20 ml/min/1,73 m. ^ 2 ≤ TFGe <60 ml/min/1,73 m ^ 2; 3. Edad ≥ 18 años; 4. La función del hígado, los riñones, el corazón, los pulmones y la coagulación cumplen los siguientes requisitos:

1. ALT y AST ≤ 2,5 × LSN, bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (para sujetos con síndrome de Gilbert, ALT y AST ≤ 5 × LSN, bilirrubina total ≤ 3 × LSN);
2. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50%;
3. Relación internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN;
4. Saturación de oxígeno en el pulso del dedo >92% en estado sin oxígeno; 5. Mujeres en edad fértil que tengan una prueba de embarazo en sangre negativa antes del inicio del ensayo y acepten tomar medidas anticonceptivas eficaces durante el período de prueba hasta el último seguimiento; Los participantes masculinos con parejas reproductivas aceptan tomar medidas anticonceptivas eficaces durante el período de prueba hasta el último seguimiento; 6. Los médicos evalúan a los pacientes con la relación riesgo-beneficio óptima; 7. Quienes voluntariamente participan en este experimento y firman el formulario de consentimiento informado.

Nefropatía membranosa primaria:

1. Diagnóstico de nefropatía membranosa primaria mediante biopsia renal;
2. Nefropatía membranosa primaria de riesgo medio o alto que no ha mejorado tras 6 meses de tratamiento con ICN y rituximab:

Criterios de evaluación de riesgos moderados.

1. El EGFR es normal, la proteína en orina de 24 horas es >4 gy se ha utilizado de forma continua un tratamiento conservador con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina/bloqueadores de los receptores de angiotensina durante 6 meses o más antes de la detección. La proteína en orina de 24 horas no ha disminuido menos del 50%;
2. Anticuerpo PLA2R <50 RU/mL+;
3. Proteína urinaria de bajo peso molecular;
4. Índice de selectividad<0,15;
5. Inmunoglobulina urinaria UIgG<250 mg/día. Criterios de evaluación de alto riesgo

1) TFGe <60 ml/min/1,73 m^2; 2) proteína en orina de 24 horas > 4 gy una duración > 6 meses; 3) Anticuerpo PLA2R>150RU/mL+; 4) Proteína urinaria de alto peso molecular; 5) Inmunoglobulina UigG en orina>250 mg/día; 6) Índice de selectividad>0,20 3. Edad ≥ 18 años; 4. La función del hígado, el corazón, los pulmones y la coagulación cumplen los siguientes requisitos:

1. ALT y AST ≤ 2,5 × LSN, bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (para) sujetos con síndrome de Gilbert, ALT y AST ≤ 5 × LSN, bilirrubina total ≤ 3 × LSN);
2. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50%;
3. Relación internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN;
4. Saturación de oxígeno en el pulso del dedo >92% en estado sin oxígeno; 5. Mujeres en edad fértil que tengan una prueba de embarazo en sangre negativa antes del inicio del ensayo y acepten tomar medidas anticonceptivas eficaces durante el período de prueba hasta el último seguimiento; Los participantes masculinos con parejas reproductivas aceptan tomar medidas anticonceptivas eficaces durante el período de prueba hasta el último seguimiento; 6. Los médicos evalúan a los pacientes con la relación riesgo-beneficio óptima; 7. Quienes voluntariamente participan en este experimento y firman el formulario de consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

Nefropatía por IgA:

1. Enfermedades renales distintas de la nefropatía por IgA, así como síndrome nefrótico primario y secundario.
2. Después del examen por parte de los investigadores, se determinó que los sujetos tenían enfermedades que no eran adecuadas para participar en este estudio, como afecciones potencialmente mortales (como el síndrome antifosfolípido catastrófico, insuficiencia renal aguda grave y manifestaciones agudas graves de enfermedades del sistema nervioso central). ).
3. Complicaciones graves no relacionadas con la nefropatía por IgA.
4. Use o aumente la dosis de corticosteroides, inmunosupresores, productos biológicos (incluidos, entre otros, anticuerpos monoclonales CD20, taceptil, etc.), anticoagulantes (warfarina) y ácidos grasos n-3 (aceite de pescado) para el tratamiento farmacológico de la nefropatía por IgA dentro de 3 meses.
5. Hipertensión o hiperglucemia incontrolable. Realizar amigdalectomía palatina dentro de los 6 meses.

7. Sujetos del estudio con antecedentes de abuso de alcohol o drogas en las últimas 24 semanas.

8.Se ha sometido a una cirugía mayor (incluida una cirugía de articulaciones) dentro de las 24 semanas anteriores a la selección o planea someterse a una cirugía dentro de las 24 semanas posteriores a la inscripción en el estudio.

9. Usó otras terapias celulares. 10. Haber participado o participado en otros ensayos clínicos en los últimos 3 meses.

11. Dentro de los 3 años o planea someterse a un trasplante de riñón. 12. Virus de la hepatitis B o de la hepatitis C activos, definidos como: sujetos con antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) y/o anticuerpo del núcleo de la hepatitis B B (HBcAb, anticuerpo del núcleo de la hepatitis B) positivo y un título de ADN del VHB en sangre periférica superior al inferior. límite de detección; Individuos con anticuerpos positivos contra el virus de la hepatitis C (VHC) y ARN del VHC en sangre periférica positivo (ARN del VHC); Individuos infectados con sífilis; 13. Virus EB y citomegalovirus activos, definidos como: sujetos con anticuerpos IgM positivos o negativos en suero del virus EB pero ADN-EBV superiores a los valores normales; Sujetos con anticuerpos IgM positivos o anticuerpos IgM negativos pero ADN-CMV superior a lo normal en el suero de citomegalovirus (CMV); 14. Antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, que incluyen, entre otras: tener anomalías graves del ritmo cardíaco o de la conducción, como arritmias ventriculares que requieren intervención clínica, bloqueo auriculoventricular de tercer grado, etc. En reposo, prolongación del intervalo QT (QTc>450 milisegundos en hombres o>470 milisegundos en mujeres); Se produjeron síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares de grado 3 o superior dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración; Hay insuficiencia cardíaca con clase funcional NYHA ≥ II en Estados Unidos; 15. Antecedentes de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar en los últimos 6 meses antes del inicio de la detección; 16. Antecedentes de tumores malignos distintos del cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ (p. ej. cuello uterino, vejiga, mama) (a menos que esté libre de enfermedad durante al menos 3 años); 17. Las infecciones (fúngicas, bacterianas, virales u otras) que requieren inyección intravenosa de antibióticos para su control o que son incontrolables, como infecciones simples del tracto urinario y faringitis bacteriana, pueden incluirse si el investigador evalúa que pueden controlarse mediante tratamiento; 18. Los investigadores creen que no cumple los criterios para unirse a este ensayo clínico.

19. Durante el embarazo o la lactancia, puede deberse a que el embarazo o que el hombre y la mujer no acepten someterse a métodos anticonceptivos bajo la guía del investigador durante el período de estudio.

Nefropatía membranosa primaria:

1. Nefropatía membranosa secundaria;
2. La proteína urinaria disminuyó en más del 50 % dentro de los primeros 6 meses de la evaluación;
3. Después del examen por parte de los investigadores, se determinó que los sujetos tenían enfermedades que no eran adecuadas para participar en este estudio, como afecciones potencialmente mortales (como el síndrome antifosfolípido catastrófico, insuficiencia renal aguda grave y manifestaciones agudas graves de enfermedades del sistema nervioso central). );
4. Complicaciones graves no relacionadas con la nefropatía membranosa primaria;
5. Hipertensión o hiperglucemia incontrolable;
6. Los sujetos del estudio tienen antecedentes de abuso de alcohol o drogas en las últimas 24 semanas;
7. Se ha sometido a una cirugía mayor (incluida una cirugía de articulaciones) dentro de las 24 semanas anteriores a la selección, o planea someterse a una cirugía dentro de las 24 semanas posteriores a la inscripción en el estudio;
8. Ha utilizado otras terapias celulares;
9. Haber participado o haber participado en otros ensayos clínicos en los últimos 3 meses;
10. Dentro de 3 años o planeando someterse a un trasplante de riñón;
11. Virus de la hepatitis B o hepatitis C activo, definido como: sujetos con antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) y/o anticuerpo del núcleo de la hepatitis B B (HBcAb, anticuerpo del núcleo de la hepatitis B) positivos y un título de ADN del VHB en sangre periférica superior al límite inferior de detección; Individuos con anticuerpos positivos contra el virus de la hepatitis C (VHC) y ARN del VHC en sangre periférica positivo (ARN del VHC); Individuos infectados con sífilis;
12. Virus EB y citomegalovirus activos, definidos como: sujetos con anticuerpos IgM positivos o negativos en suero del virus EB pero ADN-EBV superiores a los valores normales; Sujetos con anticuerpos IgM positivos o anticuerpos IgM negativos pero ADN-CMV superior a lo normal en el suero de citomegalovirus (CMV);
13. Antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, que incluyen, entre otras: anomalías graves del ritmo cardíaco o de la conducción, como arritmias ventriculares que requieren intervención clínica, bloqueo auriculoventricular de tercer grado, etc. En reposo, prolongación del intervalo QT (QTc>450 milisegundos en hombres o>470 milisegundos en mujeres); Se produjeron síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares de grado 3 o superior dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración; Hay insuficiencia cardíaca con clase funcional NYHA ≥ II en Estados Unidos;
14. Antecedentes de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar en los últimos 6 meses antes del inicio de la detección;
15. Antecedentes de tumores malignos distintos del cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ (como cuello uterino, vejiga, mama) (a menos que estén libres de enfermedad durante al menos 3 años);
16. Las infecciones (fúngicas, bacterianas, virales u otras) que requieren inyección intravenosa de antibióticos para su control o que son incontrolables, como infecciones simples del tracto urinario y faringitis bacteriana, pueden incluirse si el investigador evalúa que pueden controlarse mediante tratamiento;
17. El investigador cree que no cumple los criterios para incorporarse a este ensayo clínico;
18. Durante el embarazo o la lactancia, puede deberse a que el embarazo o que el hombre y la mujer no acepten someterse a métodos anticonceptivos bajo la guía del investigador durante el período de estudio.