Badanie cemiplimabu i fianlimabu u osób z jasnokomórkowym rakiem nerkowokomórkowym

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.
2. Pacjent musi być w stanie wyrazić świadomą zgodę lub należy wyznaczyć upoważnionego przedstawiciela prawnego (LAR), który wyrazi zgodę w przypadkach, gdy pacjent nie może tego zrobić.
3. Podpisany i datowany formularz świadomej zgody zatwierdzony przez IRB

4. Należy zaplanować wykonanie nefrektomii u pacjentów z powodu bezprzerzutowego raka jasnokomórkowego nerki wysokiego ryzyka.

   • Chorobę bez przerzutów definiuje się na podstawie braku przerzutów innych niż regionalna limfadenopatia oceniana na podstawie obrazowania klatki piersiowej, brzucha i miednicy za pomocą tomografii komputerowej klatki piersiowej i rezonansu magnetycznego jamy brzusznej/miednicy (TK jamy brzusznej/miednicy wystarczy u osób, które nie są w stanie poddać się badaniu MR).
   • „Wysokiego ryzyka bez przerzutów” definiuje się jako pacjentów, u których 12-letnie prawdopodobieństwo wystąpienia przerzutów wynosi ≥ 40%, zgodnie z ustalonym przedoperacyjnym nomogramem
5. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci muszą przejść wyjściową biopsję w celu potwierdzenia jasnej histologii komórek.
6. Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1

7. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku kostnego, określoną na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem:

   I. ANC ≥ 1500 komórek/µl (bez wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1) ii. Liczba białych krwinek ≥ 2500/μL i ≤ 15 000/μL bez G-CSF iii. Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 500/μL iv. Liczba płytek krwi ≥100 000/µl (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1) v. Hemoglobina ≥9,0 g/dl (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1) vi. Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3 x górna granica normy (GGN). ALP ≤ 5 x GGN, jeśli pacjent ma udokumentowane przerzuty do kości.

VII. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN. Do badania można włączyć pacjentów ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy jest ≤ 2 x GGN.

VIII. Kreatynina ≤ 2,0 x GGN lub szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 40 ml/min według wzoru CKD-EPI.

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsze otrzymanie jakiejkolwiek terapii ogólnoustrojowej raka nerkowokomórkowego.
2. Wcześniejsze otrzymanie jakiejkolwiek terapii inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego w dowolnym wskazaniu.
3. Niemożność bezpiecznego opóźnienia operacji o 9 tygodni według uznania chirurga.
4. Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane leki.
5. Występujące w przeszłości reakcje alergiczne lub znana nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą
6. Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
7. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja wymagająca leczenia, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa lub niekontrolowana arytmia serca.
8. Pacjenci z zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie.

9. Pacjenci z wyjściowym stężeniem troponiny TnT lub troponiny I TnI > 2x ULN instytucji.

   ° Pacjenci z poziomem TnT lub TnI od > 1 do 2 x GGN są dopuszczeni, jeśli powtarzające się poziomy w ciągu 24 godzin wynoszą ≤ 1 x GGN. Jeśli poziomy TnT lub TnI wynoszą > 1 do 2 x GGN w ciągu 24 godzin, pacjent może zostać poddany ocenie kardiologicznej i badacz może rozważyć leczenie w oparciu o ocenę lekarską działającą w najlepszym interesie pacjenta.

10. Należy wykluczyć pacjentów z aktywną chorobą autoimmunologiczną lub niedawną (w ciągu 2 lat) chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić, która może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym. Należą do nich między innymi pacjenci z chorobami neurologicznymi o podłożu immunologicznym w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre, miastenią; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak SLE, choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, zapalna choroba jelit (IBD), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zapalenie wątroby; a pacjenci z toksyczną nekrolizą naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie powinni zostać wykluczeni ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy cierpią na bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub schorzenia, których nawrotu nie przewiduje się w przypadku braku czynnika zewnętrznego (zdarzenie wywołujące).
11. Należy wykluczyć pacjentów, jeśli w ciągu 14 dni od podania badanego leku występuje u nich stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi. Pacjenci mogą stosować kortykosteroidy miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Dozwolone jest krótkie leczenie kortykosteroidami w profilaktyce (np. alergii na barwnik kontrastowy) lub w leczeniu chorób nieautoimmunologicznych (np. reakcji nadwrażliwości typu opóźnionego wywołanej alergenem kontaktowym).
12. Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką badanego leku, z wyjątkiem powierzchownych nowotworów skóry lub zlokalizowanych nowotworów o niskim stopniu złośliwości, uznawanych za wyleczone i nieleczone terapią ogólnoustrojową.
13. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub przeszczep narządu litego.
14. Historia lub aktualne dowody istotnej (stopnia CTCAE ≥2) infekcji miejscowej lub ogólnoustrojowej (np. zapalenia tkanki łącznej, zapalenia płuc, posocznicy) wymagającej ogólnoustrojowego leczenia antybiotykami w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
15. Stosowanie żywych szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym (np. ospa wietrzna) w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia badanego. Zabite szczepionki (np. grypa) są dozwolone w dowolnym odpowiednim momencie przed badaniem i w jego trakcie. Jeżeli pacjent zamierza otrzymać szczepionkę przeciwko Covid-19 przed rozpoczęciem podawania badanego leku, udział w badaniu powinien zostać opóźniony co najmniej o 1 tydzień po jakimkolwiek szczepieniu przeciwko Covid-19. W okresie leczenia zaleca się opóźnienie szczepienia przeciwko Covid-19 do czasu, aż pacjenci otrzymają i będą tolerować stałą dawkę badanego leku. Dawka szczepionki nie powinna być krótsza niż 48 godzin przed lub po podaniu badanego leku.

16. Niekontrolowane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HBV lub HCV); lub rozpoznanie niedoboru odporności, który jest związany z przewlekłą infekcją lub powoduje ją.

    • Dopuszczalni są pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem wirusem HIV, którzy mają kontrolowaną infekcję (niewykrywalny poziom wirusa w badaniu HIV RNA PCR) i liczbę komórek CD4 powyżej 350 (samoistnie lub w wyniku stałego leczenia przeciwwirusowego). W przypadku pacjentów z kontrolowanym zakażeniem wirusem HIV monitorowanie będzie prowadzone zgodnie z lokalnymi standardami.
    • Dopuszczalni są pacjenci z wirusem HBV (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B; HBsAg+), którzy mają kontrolowaną infekcję (PCR DNA HBV w surowicy poniżej granicy wykrywalności i otrzymują leczenie przeciwwirusowe przeciwko HBV). Pacjenci z kontrolowanymi zakażeniami muszą być poddawani okresowej kontroli DNA HBV. Pacjenci muszą kontynuować leczenie przeciwwirusowe przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki cemiplimabu.
    • Dopuszczeni są pacjenci, którzy mają przeciwciała HCV (HCV Ab+), którzy mają kontrolowaną infekcję (niewykrywalny RNA HCV metodą PCR, samoistnie lub w odpowiedzi na pomyślną wcześniejszą terapię anty-HCV).
    • Pacjenci zakażeni wirusem HIV lub zapaleniem wątroby muszą być poddawani kontroli przez wykwalifikowanego specjalistę (np. specjalistę chorób zakaźnych lub hepatologa) zajmującego się tą chorobą przed rozpoczęciem oraz regularnie przez cały okres ich udziału w badaniu
17. Kobiety z dodatnim wynikiem testu ciążowego beta-hCG w surowicy podczas wizyty przesiewowej/wizyty początkowej. W przypadku wyniku pozytywnego, aby pacjentka mogła się zakwalifikować, należy wykluczyć ciążę za pomocą badania USG.
18. Kobiety karmiące piersią.

19. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które są aktywne seksualnie i nie chcą stosować wysoce skutecznej antykoncepcji przed pierwszym leczeniem, w trakcie badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne obejmują:

    • stabilne stosowanie złożonej (zawierającej estrogen i progestagen) antykoncepcji hormonalnej (doustnej, dopochwowej, przezskórnej) lub antykoncepcji hormonalnej zawierającej wyłącznie progestagen (doustnej, w postaci zastrzyków, wszczepialnej) związanej z hamowaniem owulacji rozpoczętym 2 lub więcej cyklami miesiączkowymi przed badaniem przesiewowym;
    • urządzenie wewnątrzmaciczne; wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony;
    • obustronne zamknięcie/podwiązanie jajowodów;
    • partner poddany wazektomii (pod warunkiem, że partner płci męskiej poddany wazektomii jest jedynym partnerem seksualnym uczestnika badania WOCBP i że partner poddany wazektomii uzyskał ocenę medyczną dotyczącą powodzenia zabiegu chirurgicznego); i/lub
    • abstynencja seksualna – abstynencja seksualna jest uważana za metodę wysoce skuteczną tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związanego z badanymi lekami. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia uczestnika.
20. Mężczyźni biorący udział w badaniu wraz z partnerami WOCBP są zobowiązani do używania prezerwatyw podczas badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, chyba że poddadzą się wazektomii lub zachowają abstynencję seksualną.
21. WOCBP musi wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) do celów wspomaganego rozrodu przez cały okres trwania badania oraz do 6 miesięcy po ostatnim zabiegu.
22. Wszyscy mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie badania i przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki terapeutycznej.