Un estudio de cemiplimab y fianlimab en personas con carcinoma de células renales de células claras

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años al momento del consentimiento informado.
2. El paciente debe poder dar su consentimiento informado, o se debe identificar a un representante legal autorizado (LAR) para dar su consentimiento en los casos en que el paciente no pueda.
3. Formulario de consentimiento informado firmado y fechado y aprobado por el IRB

4. Se debe planificar la nefrectomía en los pacientes por carcinoma de células renales de células claras no metastásico de alto riesgo.

   • La enfermedad no metastásica se definirá por la ausencia de evidencia de metástasis aparte de la linfadenopatía regional, según se evalúe mediante imágenes del tórax, abdomen y pelvis con tomografía computarizada del tórax y resonancia magnética del abdomen/pelvis (la tomografía computarizada del abdomen/pelvis será suficiente para aquellos que no pueden someterse a una resonancia magnética).
   • "No metastásico de alto riesgo" se define como aquellos pacientes con una probabilidad de metástasis a 12 años de ≥ 40% según un nomograma preoperatorio establecido.
5. Los pacientes deben someterse a una biopsia inicial para confirmar una histología de células claras antes del inicio del tratamiento.
6. Los pacientes deben tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

7. Los pacientes deben tener una función adecuada de órganos y médula ósea, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio:

   i. RAN ≥ 1500 células/μL (sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos en las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1) ii. Recuento de leucocitos ≥ 2500/μL y ≤ 15 000/μL sin G-CSF iii. Recuento absoluto de linfocitos ≥ 500/μL iv. Recuento de plaquetas ≥100.000/μL (sin transfusión dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1) v. Hemoglobina ≥9,0 g/dL (sin transfusión dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1) vi. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 X el límite superior de lo normal (LSN). FA ≤ 5 x LSN si el paciente tiene metástasis óseas documentadas.

vii. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN. Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 2 x LSN.

viii. Creatinina ≤ 2,0 x LSN o tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) ≥ 40 ml/min utilizando la fórmula CKD-EPI.

Criterios de exclusión:

1. Recepción previa de cualquier terapia sistémica para el carcinoma de células renales.
2. Recepción previa de cualquier terapia con inhibidores de puntos de control inmunológico para cualquier indicación.
3. Incapacidad para retrasar la cirugía de forma segura 9 semanas según el criterio del cirujano.
4. Pacientes que estén recibiendo otros agentes en investigación.
5. Historia de reacciones alérgicas o hipersensibilidad conocida atribuida a los principios activos o a alguno de los excipientes.
6. Historia de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.
7. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso que requiere tratamiento, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o arritmia cardíaca no controlada.
8. Pacientes con antecedentes de miocarditis.

9. Pacientes con troponina TnT o troponina I TnI> 2 veces el LSN institucional al inicio del estudio.

   ° Se permiten pacientes con niveles de TnT o TnI entre > 1 y 2 veces el LSN si los niveles repetidos dentro de las 24 horas son ≤ 1x LSN. Si los niveles de TnT o TnI son> 1 a 2 veces el LSN en 24 horas, el sujeto puede someterse a una evaluación cardíaca y el investigador puede considerar el tratamiento según el criterio médico en beneficio del paciente.

10. Se deben excluir los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes recientes (dentro de los 2 años) de enfermedad autoinmune que pueda reaparecer, que pueda afectar la función de órganos vitales o que requieran tratamiento inmunosupresor, incluidos corticosteroides sistémicos. Estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedades neurológicas relacionadas con el sistema inmunológico, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis; enfermedades autoinmunitarias sistémicas tales como LES, enfermedades del tejido conectivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (TEN), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos deben excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad. Los pacientes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una afección autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo (evento precipitante).
11. Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. A los pacientes se les permite usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados (con absorción sistémica mínima). Se permite un ciclo breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
12. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto cánceres de piel superficiales o tumores localizados de bajo grado que se consideren curados y no tratados con terapia sistémica.
13. Alotrasplante previo de células madre o trasplante de órgano sólido.
14. Antecedentes o evidencia actual de infección local o sistémica significativa (grado CTCAE ≥2) (p. ej., celulitis, neumonía, septicemia) que requiera tratamiento con antibióticos sistémicos dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del ensayo.
15. Uso de vacunas vivas contra enfermedades infecciosas (p. ej. varicela) dentro de los 30 días posteriores al inicio de la terapia del estudio. Vacunas muertas (p. ej. influenza) están permitidos en cualquier momento apropiado antes y durante el estudio. Si un paciente tiene la intención de recibir la vacuna COVID19 antes del inicio del fármaco del estudio, la participación en el estudio debe retrasarse al menos 1 semana después de cualquier vacuna COVID-19. Durante el período de tratamiento, se recomienda retrasar la vacunación contra la COVID-19 hasta que los pacientes reciban y toleren una dosis constante del fármaco del estudio. La dosis de la vacuna no debe ser inferior a 48 horas antes o después de la dosificación del fármaco del estudio.

16. Infección no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la hepatitis B o el virus de la hepatitis C (VHB o VHC); o diagnóstico de inmunodeficiencia que está relacionada o resulta en una infección crónica.

    • Se permiten pacientes con infección por VIH conocida que tengan una infección controlada (carga viral indetectable en la PCR del ARN del VIH) y un recuento de CD4 superior a 350 (ya sea de forma espontánea o con un régimen antiviral estable). Para los pacientes con infección por VIH controlada, el seguimiento se realizará según los estándares locales.
    • Se permiten pacientes con VHB (antígeno de superficie de la hepatitis B positivo; HBsAg+) que tengan una infección controlada (PCR del ADN del VHB en suero que esté por debajo del límite de detección y que reciban terapia antiviral para el VHB). Los pacientes con infecciones controladas deben someterse a un seguimiento periódico del ADN del VHB. Los pacientes deben permanecer con terapia antiviral durante al menos 6 meses después de la última dosis de cemiplimab.
    • Se permiten pacientes con anticuerpos contra el VHC (HCV Ab+) que tengan una infección controlada (ARN del VHC indetectable mediante PCR, ya sea de forma espontánea o en respuesta a un ciclo previo exitoso de terapia anti-VHC).
    • Los pacientes con VIH o hepatitis deben ser examinados por un especialista calificado (p. ej., especialista en enfermedades infecciosas o hepatólogo) que maneje esta enfermedad antes de comenzar y regularmente durante su participación en el ensayo.
17. Mujeres con una prueba de embarazo de beta-hCG en suero positiva en la visita de selección/inicial. Si es positivo, se debe descartar el embarazo mediante ecografía para que la paciente sea elegible.
18. Mujeres en período de lactancia.

19. Mujeres en edad fértil (WOCBP) que sean sexualmente activas y no estén dispuestas a practicar métodos anticonceptivos altamente eficaces antes del primer tratamiento, durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis. Las medidas anticonceptivas altamente efectivas incluyen:

    • uso estable de anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógenos y progestágenos) (orales, intravaginales, transdérmicos) o anticonceptivos hormonales solo de progestágenos (orales, inyectables, implantables) asociados con la inhibición de la ovulación iniciada 2 o más ciclos menstruales antes de la detección;
    • dispositivo intrauterino; sistema intrauterino liberador de hormonas;
    • oclusión/ligadura de trompas bilateral;
    • pareja vasectomizada (siempre que la pareja masculina vasectomizada sea la única pareja sexual del participante del estudio WOCBP y que la pareja vasectomizada haya obtenido una evaluación médica del éxito quirúrgico del procedimiento); y/o
    • abstinencia sexual: la abstinencia sexual se considera un método altamente eficaz sólo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los fármacos del estudio. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.
20. Los participantes masculinos del estudio con parejas de WOCBP deben usar condones durante el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio, a menos que estén vasectomizados o practiquen la abstinencia sexual.
21. WOCBP debe aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción asistida durante todo el ensayo y hasta 6 meses después del último tratamiento.
22. Todos los hombres deben aceptar no donar esperma durante el ensayo y durante los 6 meses posteriores a recibir la última dosis de la terapia.