Studie cemiplimabu a Fianlimabu u lidí s jasnobuněčným renálním karcinomem

Kritéria zahrnutí:

1. Věk ≥ 18 let v době informovaného souhlasu.
2. Pacient musí být schopen poskytnout informovaný souhlas, nebo musí být identifikován zákonný oprávněný zástupce (LAR), který poskytne souhlas v případech, kdy pacient nemůže.
3. Podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu schválený IRB

4. U pacientů musí být plánována nefrektomie pro vysoce rizikový nemetastazující světlobuněčný renální karcinom.

   • Nemetastázující onemocnění bude definováno žádným průkazem metastáz kromě regionální lymfadenopatie, jak bylo hodnoceno zobrazením hrudníku, břicha a pánve pomocí CT hrudníku a MR břicha/pánve (CT břicha/pánve bude stačit pro ty, kteří nejsou schopni podstoupit MR zobrazení).
   • „Vysoce rizikoví nemetastatičtí“ jsou definováni jako pacienti s 12letou pravděpodobností metastáz ≥ 40 % podle stanoveného předoperačního nomogramu
5. Pacienti musí před zahájením léčby podstoupit základní biopsii k potvrzení histologie jasných buněk.
6. Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

7. Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně definovanou následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před první léčbou ve studii:

   i. ANC ≥ 1500 buněk/μl (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1) ii. Počet bílých krvinek ≥ 2500/μl a ≤ 15 000/μl bez G-CSF iii. Absolutní počet lymfocytů ≥ 500/μL iv. Počet krevních destiček ≥100 000/μl (bez transfuze během 2 týdnů před 1. cyklem, 1. den) v. Hemoglobin ≥9,0 g/dl (bez transfuze během 2 týdnů před 1. cyklem, 1. den) vi. Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 x horní hranice normy (ULN). ALP ≤ 5 x ULN, pokud má pacient zdokumentované kostní metastázy.

vii. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN. Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 2 x ULN.

viii. Kreatinin ≤ 2,0 x ULN nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 40 ml/min pomocí vzorce CKD-EPI.

Kritéria vyloučení:

1. Před přijetím jakékoli systémové terapie karcinomu ledvin.
2. Před přijetím jakékoli terapie inhibitorem imunitního kontrolního bodu pro jakoukoli indikaci.
3. Neschopnost bezpečně odložit operaci o 9 týdnů podle uvážení chirurga.
4. Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
5. Anamnéza alergických reakcí nebo známé přecitlivělosti připisované léčivým látkám nebo některé z pomocných látek
6. Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.
7. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci vyžadující terapii, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris nebo nekontrolovanou srdeční arytmii.
8. Pacienti s anamnézou myokarditidy.

9. Pacienti s troponinem TnT nebo troponinem I TnI > 2x ústavní ULN na začátku.

   ° Pacienti s hladinami TnT nebo TnI mezi > 1 až 2x ULN jsou povoleni, pokud jsou opakované hladiny během 24 hodin ≤ 1x ULN. Pokud jsou hladiny TnT nebo TnI > 1 až 2x ULN během 24 hodin, subjekt může podstoupit kardiologické vyšetření a zkoušející jej zvážit pro léčbu na základě lékařského úsudku v nejlepším zájmu pacienta.

10. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s nedávnou anamnézou (do 2 let) autoimunitním onemocněním, které by se mohlo opakovat, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadují imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů, by měli být vyloučeni. Ty zahrnují, ale nejsou omezeny na pacienty s anamnézou imunitního neurologického onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barre syndromu, myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je SLE, onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, hepatitida; a pacienti s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonovým syndromem nebo fosfolipidovým syndromem by měli být vyloučeni kvůli riziku recidivy nebo exacerbace onemocnění. Pacienti se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování bez vnějšího spouštěče (precipitační příhoda).
11. Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Pacientům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Je povolena krátká kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděné hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem).
12. Diagnóza jiné malignity během 2 let před první dávkou studijní léčby, s výjimkou povrchových kožních karcinomů nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně považovaných za vyléčené a neléčené systémovou terapií.
13. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace pevných orgánů.
14. Anamnéza nebo současný důkaz významné (CTCAE stupeň ≥2) lokální nebo systémové infekce (např. celulitida, pneumonie, septikémie) vyžadující systémovou antibiotickou léčbu během 2 týdnů před první dávkou zkušebního léku.
15. Použití živých vakcín proti infekčním chorobám (např. varicella) do 30 dnů od zahájení studijní terapie. Zabitá očkování (např. chřipka) jsou povoleny v jakoukoli vhodnou dobu před a během studie. Pokud má pacient v úmyslu dostat vakcínu proti COVID-19 před zahájením studovaného léku, účast ve studii by měla být odložena alespoň 1 týden po jakékoli vakcinaci proti COVID-19. Během léčebného období se doporučuje odložit očkování proti COVID-19, dokud pacienti nedostanou a nebudou tolerovat ustálenou dávku studovaného léku. Dávka vakcíny by neměla být kratší než 48 hodin před nebo po dávce studovaného léku.

16. Nekontrolovaná infekce virem lidské imunodeficience (HIV), infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C (HBV nebo HCV); nebo diagnóza imunodeficience, která souvisí s chronickou infekcí nebo vede k ní.

    • Pacienti se známou infekcí HIV, kteří mají kontrolovanou infekci (nedetekovatelná virová zátěž na HIV RNA PCR) a počet CD4 nad 350 (buď spontánně nebo na stabilním antivirovém režimu), jsou povoleni. U pacientů s kontrolovanou infekcí HIV bude monitorování prováděno podle místních standardů.
    • Pacienti s HBV (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B; HBsAg+), kteří mají kontrolovanou infekci (sérová HBV DNA PCR, která je pod hranicí detekce a dostávají antivirovou léčbu HBV), jsou povoleni. Pacienti s kontrolovanými infekcemi musí podstupovat pravidelné monitorování HBV DNA. Pacienti musí zůstat na antivirové léčbě po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce cemiplimabu.
    • Pacienti s pozitivními HCV protilátkami (HCV Ab+), kteří mají kontrolovanou infekci (nedetekovatelná HCV RNA pomocí PCR, buď spontánně nebo jako odpověď na předchozí úspěšný průběh anti-HCV terapie), jsou povoleni.
    • Pacienti s HIV nebo hepatitidou musí být před zahájením a pravidelně po celou dobu trvání jejich účasti ve studii vyšetřeni kvalifikovaným specialistou (např. infekčním onemocněním nebo hepatologem), který toto onemocnění léčí.
17. Ženy s pozitivním sérovým beta-hCG těhotenským testem při screeningu/základní návštěvě. Pokud je pozitivní, musí být těhotenství vyloučeno ultrazvukem, aby byla pacientka způsobilá.
18. Kojící ženy.

19. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které jsou sexuálně aktivní a nejsou ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci před první léčbou, během studie a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce. Mezi vysoce účinná antikoncepční opatření patří:

    • stabilní užívání kombinované (estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce (orální, intravaginální, transdermální) nebo hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen (perorální, injekční, implantabilní) spojené s inhibicí ovulace zahájené 2 nebo více menstruačních cyklů před screeningem;
    • nitroděložní tělísko; intrauterinní systém uvolňující hormony;
    • bilaterální tubární okluze/ligace;
    • partner po vasektomii (za předpokladu, že muž po vasektomii je jediným sexuálním partnerem účastníka studie WOCBP a že partner po vasektomii získal lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku); a/nebo
    • sexuální abstinence - Sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studovanými léky. Spolehlivost sexuální abstinence je třeba hodnotit ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu subjektu.
20. Muži účastníci studie s partnery WOCBP jsou povinni používat kondomy během studie a do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby, pokud nejsou vazektomizováni nebo praktikují sexuální abstinenci.
21. WOCBP musí souhlasit s nedarováním vajíček (vajíček, oocytů) pro účely asistované reprodukce během celého pokusu a do 6 měsíců po posledním ošetření.
22. Všichni muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během studie a po dobu 6 měsíců po podání poslední terapeutické dávky.