Исследование цемиплимаба и фианлимаба у людей со светлоклеточным почечно-клеточным раком

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет на момент информированного согласия.
2. Пациент должен иметь возможность дать информированное согласие, либо должен быть определен законный уполномоченный представитель (LAR), который сможет дать согласие в тех случаях, когда пациент не может этого сделать.
3. Подписанная и датированная форма информированного согласия, одобренная IRB

4. Пациентам необходимо планировать нефрэктомию по поводу неметастатического светлоклеточного почечно-клеточного рака высокого риска.

   • Неметастатическое заболевание будет определяться отсутствием признаков метастазов, кроме регионарной лимфаденопатии, что оценивается с помощью визуализации грудной клетки, брюшной полости и таза с помощью КТ грудной клетки и МРТ брюшной полости/таза (КТ брюшной полости/таза будет достаточно для тех, кто не может пройти МРТ).
   • «Неметастатическая группа высокого риска» определяется как пациенты с 12-летней вероятностью метастазов ≥ 40% согласно установленной предоперационной номограмме.
5. Перед началом лечения пациенты должны пройти базовую биопсию для подтверждения прозрачной клеточной гистологии.
6. Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

7. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, определяемую следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до первого исследуемого лечения:

   я. АЧК ≥ 1500 клеток/мкл (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 2 недель до цикла 1, дня 1) ii. Количество лейкоцитов ≥ 2500/мкл и ≤ 15 000/мкл без G-CSF iii. Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 500/мкл iv. Количество тромбоцитов ≥100 000/мкл (без переливания в течение 2 недель до цикла 1, день 1) v. Гемоглобин ≥9,0 г/дл (без переливания в течение 2 недель до цикла 1, день 1) vi. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3 X верхняя граница нормы (ВГН). ЩФ ≤ 5 x ВГН, если у пациента есть документированные метастазы в кости.

VII. Сывороточный билирубин ≤ 1,5 x ВГН. В исследование могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке крови ≤ 2 x ULN.

viii. Креатинин ≤ 2,0 x ВГН или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 40 мл/мин по формуле CKD-EPI.

Критерии исключения:

1. Предыдущий прием любой системной терапии почечно-клеточного рака.
2. Предварительное получение терапии ингибиторами иммунных контрольных точек по любому показанию.
3. Невозможность безопасно отложить операцию на 9 недель по усмотрению хирурга.
4. Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты.
5. Аллергические реакции в анамнезе или известная гиперчувствительность, связанная с активными веществами или любым из вспомогательных веществ.
6. В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело.
7. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, требующую терапии, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или неконтролируемую сердечную аритмию.
8. Пациенты с миокардитом в анамнезе.

9. Пациенты с тропонином TnT или тропонином I TnI > 2х выше институциональной ВГН на исходном уровне.

   ° Пациенты с уровнями TnT или TnI от > 1 до 2х ВГН допускаются, если повторные уровни в течение 24 часов составляют ≤ 1х ВГН. Если уровни TnT или TnI превышают верхнюю границу нормы в 1–2 раза в течение 24 часов, субъект может пройти кардиологическое обследование и следователь может рассмотреть возможность лечения на основании медицинского заключения, отвечающего интересам пациента.

10. Следует исключить пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или недавним (в течение 2 лет) аутоиммунным заболеванием, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или требует иммуносупрессивной терапии, включая системные кортикостероиды. К ним относятся, помимо прочего, пациенты с иммуннозависимыми неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) нейропатией, синдромом Гийена-Барре, миастенией гравис; системные аутоиммунные заболевания, такие как СКВ, заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит, гепатит; и пациентов с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе следует исключить из-за риска рецидива или обострения заболевания. Пациентам разрешается участвовать в исследовании, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, резидуальный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера (провоцирующее событие).
11. Пациентов следует исключить из исследования, если у них имеется заболевание, требующее системного лечения кортикостероидами или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после приема исследуемого препарата. Пациентам разрешено применение местных, глазных, внутрисуставных, интраназальных и ингаляционных кортикостероидов (с минимальной системной абсорбцией). Разрешен краткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастные красители) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
12. Диагностика другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до первой дозы исследуемого препарата, за исключением поверхностного рака кожи или локализованных опухолей низкой степени злокачественности, которые считаются излеченными и не лечатся системной терапией.
13. Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток или трансплантация твердых органов.
14. Анамнез или текущие данные о значительной (степень CTCAE ≥2) местной или системной инфекции (например, целлюлит, пневмония, септицемия), требующей системного лечения антибиотиками в течение 2 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.
15. Использование живых вакцин против инфекционных заболеваний (например, ветряной оспы) в течение 30 дней после начала исследуемой терапии. Убитые прививки (напр. гриппа) разрешены в любое подходящее время до и во время исследования. Если пациент намеревается получить вакцину от COVID-19 до начала приема исследуемого препарата, участие в исследовании следует отложить как минимум на 1 неделю после любой вакцинации от COVID-19. В период лечения рекомендуется отложить вакцинацию против COVID-19 до тех пор, пока пациенты не начнут получать и не переносить постоянную дозу исследуемого препарата. Доза вакцины не должна быть менее чем за 48 часов до или после введения исследуемого препарата.

16. Неконтролируемое заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита B или гепатита C (HBV или HCV); или диагноз иммунодефицита, связанного с хронической инфекцией или приводящего к ней.

    • Допускаются пациенты с известной ВИЧ-инфекцией, у которых есть контролируемая инфекция (неопределяемая вирусная нагрузка при ПЦР РНК ВИЧ) и число CD4 выше 350 (спонтанно или на стабильном противовирусном режиме). Для пациентов с контролируемой ВИЧ-инфекцией мониторинг будет осуществляться в соответствии с местными стандартами.
    • Допускаются пациенты с ВГВ (положительный поверхностный антиген гепатита В; HBsAg+), у которых есть контролируемая инфекция (ПЦР ДНК ВГВ в сыворотке ниже предела обнаружения и получающие противовирусную терапию для ВГВ). Пациенты с контролируемыми инфекциями должны проходить периодический мониторинг ДНК ВГВ. Пациенты должны продолжать получать противовирусную терапию в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы цемиплимаба.
    • Допускаются пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС (Ат+ ВГС), у которых есть контролируемая инфекция (неопределяемая РНК ВГС с помощью ПЦР, либо спонтанно, либо в ответ на успешный предшествующий курс анти-ВГС-терапии).
    • Пациенты с ВИЧ или гепатитом должны проходить осмотр у квалифицированного специалиста (например, инфекциониста или гепатолога), лечащего это заболевание, до начала и регулярно на протяжении всего периода их участия в исследовании.
17. Женщины с положительным тестом на беременность на бета-ХГЧ в сыворотке крови при скрининговом/исходном визите. В случае положительного результата беременность должна быть исключена с помощью УЗИ, чтобы пациентка имела право на участие в исследовании.
18. Кормящие женщины.

19. Женщины детородного возраста (WOCBP), ведущие половую жизнь и не желающие применять высокоэффективную контрацепцию до первого лечения, во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы. К высокоэффективным мерам контрацепции относятся:

    • стабильное использование комбинированных (содержащих эстроген и прогестаген) гормональных контрацептивов (пероральных, интравагинальных, трансдермальных) или только прогестагеновых гормональных контрацептивов (оральных, инъекционных, имплантируемых), связанных с подавлением овуляции, инициированных за 2 и более менструальных цикла до скрининга;
    • внутриматочная спираль; внутриутробная гормон-высвобождающая система;
    • двусторонняя окклюзия/перевязка маточных труб;
    • партнер, подвергшийся вазэктомии (при условии, что партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, является единственным сексуальным партнером участника исследования WOCBP и что партнер, подвергшийся вазэктомии, получил медицинскую оценку хирургического успеха процедуры); и/или
    • половое воздержание. Половое воздержание считается высокоэффективным методом только в том случае, если оно определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с применением исследуемых препаратов. Надежность сексуального воздержания необходимо оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни субъекта.
20. Участники исследования мужского пола с партнерами WOCBP должны использовать презервативы во время исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата, если только они не прошли вазэктомию или не практикуют сексуальное воздержание.
21. WOCBP должна согласиться не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) для целей вспомогательной репродукции в течение всего исследования и в течение 6 месяцев после последнего лечения.
22. Все мужчины должны согласиться не сдавать сперму во время исследования и в течение 6 месяцев после получения последней терапевтической дозы.