En undersøgelse af Cemiplimab og Fianlimab hos mennesker med klarcellet nyrecellekarcinom

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
2. Patienten skal kunne give informeret samtykke, eller der skal identificeres en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) til at give samtykke i tilfælde, hvor patienten ikke kan.
3. Underskrevet og dateret IRB-godkendt Informed Consent Form

4. Patienter skal planlægges til nefrektomi for højrisiko ikke-metastatisk klarcellet nyrecellecarcinom.

   • Ikke-metastatisk sygdom vil blive defineret ved ingen tegn på metastaser udover regional lymfadenopati som vurderet ved billeddannelse af bryst, abdomen og bækken med CT af brystet og MR af abdomen/bækkenet (CT abdomen/bækken vil være tilstrækkeligt for dem, der ikke er i stand til at gennemgå MR-billeddannelse).
   • 'Højrisiko ikke-metastatisk' er defineret som de patienter med en 12-års sandsynlighed for metastaser på ≥ 40 % ifølge et etableret præoperativt nomogram
5. Patienter skal gennemgå baselinebiopsi for at bekræfte klar cellehistologi før behandlingsstart.
6. Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1

7. Patienter skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling:

   jeg. ANC ≥ 1500 celler/μL (uden støtte til granulocytkolonistimulerende faktor inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1) ii. WBC-tal ≥ 2500/μL og ≤ 15.000/μL uden G-CSF iii. Absolut lymfocyttal ≥ 500/μL iv. Blodpladetal ≥100.000/μL (uden transfusion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1) v. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (uden transfusion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1) vi. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 X øvre normalgrænse (ULN). ALP ≤ 5 x ULN, hvis patienten har dokumenteret knoglemetastaser.

vii. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Patienter med kendt Gilberts sygdom, som har serumbilirubinniveau ≤ 2 x ULN, kan inkluderes.

viii. Kreatinin ≤ 2,0 x ULN eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥ 40 ml/min ved brug af CKD-EPI-formlen.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående modtagelse af systemisk behandling for nyrecellekarcinom.
2. Forudgående modtagelse af enhver immun checkpoint inhibitor terapi for enhver indikation.
3. Manglende evne til sikkert at udskyde operationen med 9 uger efter kirurgens skøn.
4. Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
5. Anamnese med allergiske reaktioner eller kendt overfølsomhed tilskrevet de aktive stoffer eller til et eller flere af hjælpestofferne
6. Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof.
7. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver behandling, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris eller ukontrolleret hjertearytmi.
8. Patienter med en historie med myokarditis.

9. Patienter med Troponin TnT eller troponin I TnI > 2x institutionel ULN ved baseline.

   ° Patienter med TnT- eller TnI-niveauer mellem > 1 til 2x ULN er tilladt, hvis gentagne niveauer inden for 24 timer er ≤ 1x ULN. Hvis TnT- eller TnI-niveauer er > 1 til 2x ULN inden for 24 timer, kan forsøgspersonen gennemgå en hjerteevaluering og blive overvejet til behandling af investigator baseret på den medicinske vurdering i patientens bedste interesse.

10. Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller nyere historie (inden for 2 år) med autoimmun sygdom, der kan opstå igen, som kan påvirke vitale organers funktion eller kræver immunsuppressiv behandling inklusive systemiske kortikosteroider, bør udelukkes. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sygdom, såsom SLE, bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), Crohns, ulcerøs colitis, hepatitis; og patienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør udelukkes på grund af risikoen for tilbagefald eller forværring af sygdommen. Patienter har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger (udløsende hændelse).
11. Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet. Patienter har tilladelse til at bruge topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). En kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt.
12. Diagnose af en anden malignitet inden for 2 år før første dosis af undersøgelsesbehandling, bortset fra overfladiske hudkræftformer eller lokaliserede, lavgradige tumorer, der anses for at være helbredt og ikke behandlet med systemisk terapi.
13. Tidligere allogen stamcelletransplantation eller solid organtransplantation.
14. Anamnese eller aktuelle tegn på signifikant (CTCAE-grad ≥2) lokal eller systemisk infektion (f.eks. cellulitis, lungebetændelse, septikæmi), der kræver systemisk antibiotikabehandling inden for 2 uger før den første dosis af forsøgsmedicin.
15. Brug af levende vacciner mod infektionssygdomme (f. skoldkopper) inden for 30 dage efter påbegyndelse af studieterapi. Dræbte vaccinationer (f.eks. influenza) er tilladt på ethvert passende tidspunkt før og under undersøgelsen. Hvis en patient har til hensigt at modtage en COVID19-vaccine før starten af ​​studielægemidlet, bør deltagelse i undersøgelsen udskydes mindst 1 uge efter eventuel COVID-19-vaccination. I behandlingsperioden anbefales det at udskyde COVID-19-vaccination, indtil patienterne får og tolererer en konstant dosis af undersøgelseslægemidlet. En vaccinedosis bør ikke være mindre end 48 timer før eller efter dosering af studielægemidlet.

16. Ukontrolleret infektion med human immundefektvirus (HIV), hepatitis B eller hepatitis C virus (HBV eller HCV) infektion; eller diagnose af immundefekt, der er relateret til eller resulterer i kronisk infektion.

    • Patienter med kendt HIV-infektion, som har kontrolleret infektion (upåviselig viral belastning på HIV RNA PCR) og CD4-tal over 350 (enten spontant eller på et stabilt antiviralt regime) er tilladt. For patienter med kontrolleret HIV-infektion vil overvågning blive udført i henhold til lokale standarder.
    • Patienter med HBV (hepatitis B overfladeantigenpositiv; HBsAg+), som har kontrolleret infektion (serum HBV DNA PCR, der er under detektionsgrænsen og modtager antiviral behandling for HBV), er tilladt. Patienter med kontrollerede infektioner skal gennemgå periodisk monitorering af HBV-DNA. Patienter skal forblive i antiviral behandling i mindst 6 måneder efter den sidste dosis cemiplimab.
    • Patienter, der er HCV-antistof-positive (HCV Ab+), som har kontrolleret infektion (upåviselig HCV-RNA ved PCR, enten spontant eller som reaktion på vellykket forudgående anti-HCV-behandling) er tilladt.
    • Patienter med hiv eller hepatitis skal gennemgås af en kvalificeret specialist (f.eks. infektionssygdom eller hepatolog), der håndterer denne sygdom, før de påbegyndes og regelmæssigt i hele varigheden af ​​deres deltagelse i forsøget
17. Kvinder med en positiv serum beta-hCG graviditetstest ved screening/baseline besøg. Hvis det er positivt, skal graviditet udelukkes ved ultralyd, for at patienten er berettiget.
18. Ammende kvinder.

19. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som er seksuelt aktive og ikke er villige til at anvende højeffektiv prævention før den første behandling, under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis. Meget effektive præventionsforanstaltninger omfatter:

    • stabil brug af kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention (oral, intravaginal, transdermal) eller hormonal prævention udelukkende med gestagen (oral, injicerbar, implanterbar) forbundet med hæmning af ægløsning, der påbegyndtes 2 eller flere menstruationscyklusser før screening;
    • intrauterin enhed; intrauterint hormonfrigørende system;
    • bilateral tubal okklusion/ligation;
    • vasektomiseret partner (forudsat at den mandlige vasektomerede partner er den eneste seksuelle partner for deltageren i WOCBP-studiet, og at den vasektomerede partner har opnået en medicinsk vurdering af kirurgisk succes for proceduren); og/eller
    • seksuel afholdenhed - Seksuel afholdenhed betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis den defineres som at afstå fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesmedicinen. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal evalueres i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil.
20. Mandlige undersøgelsesdeltagere med WOCBP-partnere er forpligtet til at bruge kondom under undersøgelsen og indtil 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, medmindre de er vasektomeret eller praktiserer seksuel afholdenhed.
21. WOCBP skal acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på assisteret reproduktion under hele forsøget og indtil 6 måneder efter sidste behandling.
22. Alle mænd skal acceptere ikke at donere sæd under forsøget og i 6 måneder efter at have modtaget den sidste terapidosis.