Eine Studie zu Cemiplimab und Fianlimab bei Menschen mit klarzelligem Nierenzellkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
2. Der Patient muss in der Lage sein, seine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, oder es muss ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter (LAR) benannt werden, der seine Einwilligung in Fällen erteilt, in denen der Patient dies nicht kann.
3. Unterzeichnetes und datiertes, vom IRB genehmigtes Einverständniserklärungsformular

4. Bei Patienten muss eine Nephrektomie wegen eines nicht metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms mit hohem Risiko geplant werden.

   • Eine nicht-metastasierende Erkrankung wird dadurch definiert, dass keine anderen Anzeichen von Metastasen als die regionale Lymphadenopathie vorliegen, wie durch Bildgebung des Brustkorbs, des Abdomens und des Beckens mit CT des Brustkorbs und MRT des Abdomens/Beckens beurteilt (für diejenigen, die dazu nicht in der Lage sind, ist ein CT des Abdomens/Beckens ausreichend sich einer MRT-Bildgebung unterziehen).
   • Als „nicht metastasierendes Hochrisiko“ gelten Patienten mit einer 12-Jahres-Wahrscheinlichkeit für Metastasen von ≥ 40 % gemäß einem erstellten präoperativen Nomogramm
5. Vor Beginn der Behandlung muss sich der Patient einer Basisbiopsie unterziehen, um die klare Zellhistologie zu bestätigen.
6. Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben

7. Die Patienten müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion verfügen, die durch die folgenden Laborergebnisse definiert wird, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung ermittelt wurden:

   ich. ANC ≥ 1500 Zellen/μl (ohne Unterstützung des Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktors innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1) ii. Leukozytenzahlen ≥ 2500/μL und ≤ 15.000/μL ohne G-CSF iii. Absolute Lymphozytenzahl ≥ 500/μL iv. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1) v. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1) vi. Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). ALP ≤ 5 x ULN, wenn beim Patienten dokumentierte Knochenmetastasen vorliegen.

vii. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit und einem Serumbilirubinspiegel ≤ 2 x ULN können aufgenommen werden.

viii. Kreatinin ≤ 2,0 x ULN oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 40 ml/min unter Verwendung der CKD-EPI-Formel.

Ausschlusskriterien:

1. Vorheriger Erhalt einer systemischen Therapie gegen Nierenzellkarzinom.
2. Vorheriger Erhalt einer Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie für jede Indikation.
3. Unfähigkeit, die Operation nach Ermessen des Chirurgen sicher um 9 Wochen zu verschieben.
4. Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
5. Vorgeschichte allergischer Reaktionen oder bekannter Überempfindlichkeit im Zusammenhang mit den Wirkstoffen oder einem der sonstigen Bestandteile
6. Schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper in der Vorgeschichte.
7. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, die eine Therapie erfordern, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder unkontrollierte Herzrhythmusstörungen.
8. Patienten mit Myokarditis in der Vorgeschichte.

9. Patienten mit Troponin TnT oder Troponin I TnI > 2x institutioneller ULN zu Studienbeginn.

   ° Patienten mit TnT- oder TnI-Werten zwischen > 1 und 2x ULN sind zugelassen, wenn die wiederholten Werte innerhalb von 24 Stunden ≤ 1x ULN sind. Wenn die TnT- oder TnI-Werte innerhalb von 24 Stunden > 1 bis 2x ULN betragen, kann sich der Proband einer kardiologischen Untersuchung unterziehen und vom Prüfer auf der Grundlage einer medizinischen Beurteilung im besten Interesse des Patienten für eine Behandlung in Betracht gezogen werden.

10. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer kürzlich (innerhalb von 2 Jahren) aufgetretenen Autoimmunerkrankung, die möglicherweise erneut auftritt und die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert, sollten ausgeschlossen werden. Dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von immunbedingten neurologischen Erkrankungen, Multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankungen wie SLE, Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Hepatitis; und Patienten mit toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom in der Vorgeschichte sollten aufgrund des Risikos eines erneuten Auftretens oder einer Verschlimmerung der Erkrankung ausgeschlossen werden. Patienten dürfen sich einschreiben, wenn sie an Vitiligo, Diabetes mellitus Typ I, einer verbleibenden Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, an Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder an Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten (auslösendes Ereignis).
11. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn bei ihnen innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine Erkrankung vorliegt, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Den Patienten ist die Anwendung topischer, okularer, intraartikulärer, intranasaler und inhalativer Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) gestattet. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von nicht-autoimmunen Erkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ durch Kontaktallergen) ist zulässig.
12. Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden.
13. Vorherige allogene Stammzelltransplantation oder Organtransplantation.
14. Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine signifikante (CTCAE-Grad ≥2) lokale oder systemische Infektion (z. B. Cellulitis, Lungenentzündung, Septikämie), die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation eine systemische Antibiotikabehandlung erfordert.
15. Einsatz von Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten (z.B. Varizellen) innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Studientherapie. Getötete Impfungen (z.B. Influenza) sind zu jedem geeigneten Zeitpunkt vor und während der Studie zulässig. Wenn ein Patient beabsichtigt, vor Beginn der Studienmedikation einen COVID-19-Impfstoff zu erhalten, sollte die Teilnahme an der Studie um mindestens eine Woche nach einer etwaigen COVID-19-Impfung verschoben werden. Während des Behandlungszeitraums wird empfohlen, die COVID-19-Impfung zu verschieben, bis die Patienten eine konstante Dosis des Studienmedikaments erhalten und vertragen. Eine Impfdosis sollte nicht weniger als 48 Stunden vor oder nach der Dosierung des Studienmedikaments erfolgen.

16. Unkontrollierte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virusinfektion (HBV oder HCV); oder Diagnose einer Immunschwäche, die mit einer chronischen Infektion zusammenhängt oder zu einer solchen führt.

    • Patienten mit bekannter HIV-Infektion, die eine kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare Viruslast bei HIV-RNA-PCR) und eine CD4-Zahl über 350 (entweder spontan oder unter einem stabilen antiviralen Regime) sind zugelassen. Bei Patienten mit kontrollierter HIV-Infektion erfolgt die Überwachung gemäß den örtlichen Standards.
    • Zugelassen sind Patienten mit HBV (Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv; HBsAg+), die eine kontrollierte Infektion haben (Serum-HBV-DNA-PCR, die unter der Nachweisgrenze liegt und eine antivirale Therapie gegen HBV erhält). Patienten mit kontrollierten Infektionen müssen sich einer regelmäßigen Überwachung der HBV-DNA unterziehen. Patienten müssen nach der letzten Cemiplimab-Dosis mindestens 6 Monate lang eine antivirale Therapie erhalten.
    • Zugelassen sind Patienten, die HCV-Antikörper-positiv (HCV Ab+) sind und eine kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare HCV-RNA durch PCR, entweder spontan oder als Reaktion auf eine erfolgreiche vorangegangene Anti-HCV-Therapie).
    • Patienten mit HIV oder Hepatitis müssen vor Beginn und regelmäßig während der gesamten Dauer ihrer Teilnahme an der Studie von einem qualifizierten Spezialisten (z. B. einem Infektionskrankheits- oder Hepatologen) untersucht werden, der diese Krankheit behandelt
17. Frauen mit einem positiven Serum-Beta-hCG-Schwangerschaftstest beim Screening/Baseline-Besuch. Bei positivem Ergebnis muss eine Schwangerschaft durch Ultraschall ausgeschlossen werden, damit die Patientin in Frage kommt.
18. Stillende Frauen.

19. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die sexuell aktiv sind und nicht bereit sind, vor der ersten Behandlung, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis hochwirksame Verhütungsmittel anzuwenden. Zu den hochwirksamen Verhütungsmaßnahmen gehören:

    • Stabile Anwendung kombinierter (östrogen- und gestagenhaltiger) hormoneller Empfängnisverhütung (oral, intravaginal, transdermal) oder nur gestagenhaltiger hormoneller Empfängnisverhütung (oral, injizierbar, implantierbar), verbunden mit einer Hemmung des Eisprungs, eingeleitet 2 oder mehr Menstruationszyklen vor dem Screening;
    • Intrauterinpessar; intrauterines Hormonfreisetzungssystem;
    • bilateraler Tubenverschluss/Ligation;
    • Vasektomierter Partner (vorausgesetzt, dass der männliche Vasektomierte Partner der einzige Sexualpartner des WOCBP-Studienteilnehmers ist und dass der Vasektomierte Partner eine medizinische Beurteilung des chirurgischen Erfolgs des Eingriffs erhalten hat); und/oder
    • Sexuelle Abstinenz – Sexuelle Abstinenz gilt nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während des gesamten mit den Studienmedikamenten verbundenen Risikozeitraums definiert ist. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden bewertet werden.
20. Männliche Studienteilnehmer mit WOCBP-Partnern müssen während der Studie und bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Kondome verwenden, es sei denn, sie lassen sich einer Vasektomie unterziehen oder praktizieren sexuelle Abstinenz.
21. WOCBP muss zustimmen, während der gesamten Studie und bis 6 Monate nach der letzten Behandlung keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden.
22. Alle Männer müssen zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Therapiedosis kein Sperma zu spenden.