Um estudo de cemiplimabe e fianlimabe em pessoas com carcinoma de células renais de células claras

Critérios de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado.
2. O paciente deve ser capaz de fornecer consentimento informado, ou um representante legal autorizado (LAR) deve ser identificado para fornecer consentimento nos casos em que o paciente não possa.
3. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado e datado, aprovado pelo IRB

4. Os pacientes devem ser planejados para nefrectomia para carcinoma de células renais de células claras não metastático de alto risco.

   • A doença não metastática será definida por nenhuma evidência de metástases além da linfadenopatia regional, conforme avaliado por imagens de tórax, abdômen e pelve com TC de tórax e RM de abdômen/pelve (TC de abdômen/pelve será suficiente para aqueles incapazes de submeter-se a imagens de ressonância magnética).
   • 'Alto risco não metastático' é definido como aqueles pacientes com probabilidade de metástases em 12 anos ≥ 40% de acordo com um nomograma pré-operatório estabelecido
5. Os pacientes devem ser submetidos a uma biópsia inicial para confirmar a histologia de células claras antes do início do tratamento.
6. Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

7. Os pacientes devem ter função adequada dos órgãos e da medula óssea, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos nos 14 dias anteriores ao primeiro tratamento do estudo:

   eu. ANC ≥ 1.500 células/μL (sem suporte de fator estimulador de colônias de granulócitos nas 2 semanas anteriores ao Ciclo 1, Dia 1) ii. Contagens de leucócitos ≥ 2.500/μL e ≤ 15.000/μL sem G-CSF iii. Contagem absoluta de linfócitos ≥ 500/μL iv. Contagem de plaquetas ≥100.000/μL (sem transfusão nas 2 semanas anteriores ao Ciclo 1, Dia 1) v. Hemoglobina ≥9,0 g/dL (sem transfusão nas 2 semanas anteriores ao Ciclo 1, Dia 1) vi. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 X limite superior do normal (LSN). ALP ≤ 5 x LSN se o paciente tiver metástases ósseas documentadas.

vii. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN. Pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível de bilirrubina sérica ≤ 2 x LSN podem ser inscritos.

viii. Creatinina ≤ 2,0 x LSN ou taxa estimada de filtração glomerular (TFGe) ≥ 40mL/min usando a fórmula CKD-EPI.

Critérios de exclusão:

1. Recebimento prévio de qualquer terapia sistêmica para carcinoma de células renais.
2. Recebimento prévio de qualquer terapia com inibidor de checkpoint imunológico para qualquer indicação.
3. Incapacidade de atrasar a cirurgia com segurança em 9 semanas, a critério do cirurgião.
4. Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação.
5. História de reações alérgicas ou hipersensibilidade conhecida atribuída às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes
6. História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
7. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa que requer terapia, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável ou arritmia cardíaca não controlada.
8. Pacientes com história de miocardite.

9. Pacientes com troponina TnT ou troponina I TnI> 2x LSN institucional no início do estudo.

   ° Pacientes com níveis de TnT ou TnI entre > 1 a 2x LSN são permitidos se os níveis repetidos dentro de 24 horas forem ≤ 1x LSN. Se os níveis de TnT ou TnI forem> 1 a 2x LSN dentro de 24 horas, o sujeito pode ser submetido a uma avaliação cardíaca e ser considerado para tratamento pelo investigador com base no julgamento médico no melhor interesse do paciente.

10. Pacientes com doença autoimune ativa ou história recente (dentro de 2 anos) de doença autoimune que possa recorrer, que possa afetar a função de órgãos vitais ou que necessite de tratamento imunossupressor, incluindo corticosteroides sistêmicos, devem ser excluídos. Estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com histórico de doença neurológica imunomediada, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barre, miastenia gravis; doenças auto-imunes sistémicas tais como LES, doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória intestinal (DII), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e pacientes com histórico de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença. Os pacientes podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a uma condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo (evento precipitante).
11. Os pacientes devem ser excluídos se apresentarem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Os pacientes podem usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). É permitido um breve ciclo de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).
12. Diagnóstico de outra doença maligna dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto para cânceres de pele superficiais ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica.
13. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou transplante de órgão sólido.
14. História ou evidência atual de infecção local ou sistêmica significativa (grau CTCAE ≥2) (por exemplo, celulite, pneumonia, septicemia) requerendo tratamento antibiótico sistêmico dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento experimental.
15. A utilização de vacinas vivas contra doenças infecciosas (por ex. varicela) dentro de 30 dias após o início da terapia do estudo. Vacinações mortas (por ex. influenza) são permitidos em qualquer momento apropriado antes e durante o estudo. Se um paciente pretender receber uma vacina contra a COVID-19 antes do início do medicamento do estudo, a participação no estudo deverá ser adiada pelo menos 1 semana após qualquer vacinação contra a COVID-19. Durante o período de tratamento, recomenda-se adiar a vacinação contra a COVID-19 até que os pacientes recebam e tolerem uma dose constante do medicamento em estudo. A dose da vacina não deve ser inferior a 48 horas antes ou depois da dosagem do medicamento em estudo.

16. Infecção não controlada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), infecção pelo vírus da hepatite B ou hepatite C (HBV ou HCV); ou diagnóstico de imunodeficiência que está relacionada ou resulta em infecção crônica.

    • Pacientes com infecção conhecida por HIV que têm infecção controlada (carga viral indetectável na PCR de RNA do HIV) e contagem de CD4 acima de 350 (espontaneamente ou em um regime antiviral estável) são permitidos. Para pacientes com infecção por HIV controlada, o monitoramento será realizado de acordo com os padrões locais.
    • Pacientes com HBV (antígeno de superfície da hepatite B positivo; HBsAg+) que têm infecção controlada (PCR de DNA de HBV sérico que está abaixo do limite de detecção e recebendo terapia antiviral para HBV) são permitidos. Pacientes com infecções controladas devem ser submetidos a monitoramento periódico do DNA do VHB. Os pacientes devem permanecer em terapia antiviral por pelo menos 6 meses após a última dose de cemiplimabe.
    • Pacientes com anticorpos positivos para HCV (HCV Ab +) que têm infecção controlada (RNA de HCV indetectável por PCR, espontaneamente ou em resposta a um curso anterior bem-sucedido de terapia anti-HCV) são permitidos.
    • Pacientes com HIV ou hepatite devem ser avaliados por um especialista qualificado (por exemplo, infectologista ou hepatologista) que cuida da doença antes do início e regularmente durante toda a sua participação no estudo.
17. Mulheres com teste de gravidez beta-hCG sérico positivo na triagem/consulta inicial. Se positivo, a gravidez deve ser descartada por ultrassom para que a paciente seja elegível.
18. Mulheres que amamentam.

19. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que são sexualmente ativas e não desejam praticar contracepção altamente eficaz antes do primeiro tratamento, durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose. Medidas contraceptivas altamente eficazes incluem:

    • uso estável de contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) (oral, intravaginal, transdérmica) ou contracepção hormonal somente com progestagênio (oral, injetável, implantável) associada à inibição da ovulação iniciada 2 ou mais ciclos menstruais antes da triagem;
    • dispositivo intrauterino; sistema de liberação de hormônio intrauterino;
    • oclusão/ligadura tubária bilateral;
    • parceiro vasectomizado (desde que o parceiro vasectomizado seja o único parceiro sexual do participante do estudo WOCBP e que o parceiro vasectomizado tenha obtido avaliação médica de sucesso cirúrgico para o procedimento); e/ou
    • abstinência sexual - A abstinência sexual é considerada um método altamente eficaz apenas se definida como abstenção de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado aos medicamentos do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do sujeito.
20. Os participantes do estudo do sexo masculino com parceiros WOCBP são obrigados a usar preservativos durante o estudo e até 6 meses após a última dose do tratamento do estudo, a menos que sejam vasectomizados ou pratiquem abstinência sexual.
21. A WOCBP deve concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução assistida durante todo o ensaio e até 6 meses após o último tratamento.
22. Todos os homens devem concordar em não doar esperma durante o ensaio e por 6 meses após receber a última dose terapêutica.