Badanie BEBT-109 u pacjentów z mutacjami insercyjnymi w eksonie 20 EGFR Niedrobnokomórkowy rak płuc

Kryteria włączenia:

1. Uczestnicy, którzy zostali w pełni poinformowani i chcą podpisać formularz świadomej zgody.
2. Wiek co najmniej 18 lat, bez ograniczeń związanych z płcią.
3. Według 8. edycji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC) rak płuca, kryteria zaawansowania przerzutów do węzłów chłonnych (TNM): potwierdzone histologicznie lub cytologicznie, miejscowo zaawansowane (stadia IIIB lub IIIC i uznane przez badacza za nienadające się do leczenia operacyjnego lub radioterapii) lub NSCLC z przerzutami (stadium IV).
4. Pisemne raporty z badań potwierdzają występowanie mutacji insercyjnych w eksonie 20 EGFR.
5. Kohorta 1 obejmuje pacjentów z NSCLC, u których co najmniej jedna chemioterapia systemowa zakończyła się niepowodzeniem lub nie tolerują co najmniej jednej chemioterapii ogólnoustrojowej (zdefiniowanej jako przeszli co najmniej jeden schemat chemioterapii opartej na platynie lub inny schemat chemioterapii) i nie otrzymali leczenia TKI EGFR trzeciej generacji; Kohorta 2 obejmuje pacjentów z NSCLC, u których co najmniej jedna chemioterapia systemowa zakończyła się niepowodzeniem lub nie tolerują co najmniej jednej chemioterapii ogólnoustrojowej (zdefiniowanej jako przeszli co najmniej jeden schemat chemioterapii opartej na platynie lub inny schemat chemioterapii) i u których wystąpiła choroba postępująca po otrzymaniu standardowych dawek TKI EGFR trzeciej generacji (takie jak ozymertynib 80 mg raz na dobę lub sawolitynib 80 mg raz na dobę lub alektynib 110 mg raz na dobę itp.).
6. Wynik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) na poziomie 0-2, bez pogorszenia sprawności fizycznej w ciągu ostatnich dwóch tygodni i oczekiwanym przeżyciem co najmniej 12 tygodni.
7. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
8. Badania laboratoryjne wskazują, że badani mają prawidłową czynność narządów: a. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10^9/l; liczba płytek krwi (PLT) ≥100×10^9/l; hemoglobina (HGB) ≥80g/L; B. Stężenie bilirubiny całkowitej (TBIL) w surowicy ≤1,5-krotności górnej granicy normy (GGN), transaminazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤2,5-krotności GGN (dla osób z przerzutami do wątroby, bilirubina całkowita ≤3-krotności GGN, AST i ALT dozwolone jest ≤5-krotność GGN); C. kreatynina ≤1,5-krotność GGN, gdy kreatynina >1,5-krotność GGN, należy potwierdzić klirens kreatyniny, a klirens kreatyniny musi wynosić ≥45 ml/min (wartość rzeczywista lub obliczona według wzoru Cockcrofta-Gaulta); D. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​aktywowanej (APTT) ≤1,5 ​​razy GGN, czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​razy GGN, międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​razy GGN.
9. Jeśli pacjentka jest kobietą mogącą zajść w ciążę, musi stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne (takie jak prezerwatywy), nie może karmić piersią i przed podaniem dawki musi uzyskać ujemny wynik testu ciążowego z krwi.
10. mężczyźni muszą wyrazić chęć stosowania barierowych środków antykoncepcyjnych w okresie badania, tj. prezerwatyw.

Kryteria wykluczenia:

1. Osoby, u których w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania występowały inne nowotwory złośliwe, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, który został usunięty i wyleczony, raka pęcherza moczowego in situ lub raka szyjki macicy in situ.
2. Osoby, które wcześniej otrzymywały leki na mutacje insercyjne w eksonie 20 EGFR, takie jak Poziotynib, Tarloxotinib, TAK788, JNJ-61186372, CLN-081 lub duże dawki TKI EGFR trzeciej generacji (Ozymertynib > 80 mg/dzień, Furmonertynib > 80 mg /dobę lub Almonertynib > 110 mg/dobę, itp.).
3. Jakiekolwiek inne leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed pierwszym zastosowaniem badanego leku (w tym chemioterapia cytotoksyczna, radioterapia, immunoterapia lub inne terapie biologiczne; w przypadku mitomycyny lub nitrozomocznika – w ciągu 6 tygodni; w przypadku leków ukierunkowanych na małocząsteczkowe – co najmniej 2 tygodni lub co najmniej 5 okresów półtrwania od ostatniej dawki, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy).
4. Otrzymał lek z innego badania klinicznego w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku.
5. Przeszedł poważną operację (z wyłączeniem zabiegów dostępu naczyniowego) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku.
6. Obecnie stosujesz lub stosowałeś w ciągu 1 tygodnia znane silne inhibitory lub induktory CYP3A4 i CYP2C8, w tym leki lub suplementy ziołowe.
7. Na początku leczenia badanego nierozwiązane toksyczności z poprzednich terapii, które są większe niż stopień 1 według wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE), z wyjątkiem łysienia i neurotoksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem platyną, można złagodzić do stopnia 2.
8. Ucisk rdzenia kręgowego, przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzuty do mózgu, z wyjątkiem pacjentów, u których nie występują objawy, są stabilni i którzy nie wymagali stosowania leków steroidowych w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
9. Pacjenci z objawowym i niestabilnym wysiękiem opłucnowym lub wodobrzuszem.
10. Osoby z ciężkimi lub niekontrolowanymi chorobami ogólnoustrojowymi wymagającymi leczenia, uznanymi przez badacza za niekwalifikujące się do badania, w tym nadciśnieniem, cukrzycą, przewlekłą niewydolnością serca (klasa III-IV New York Heart Association (NYHA)), niestabilną dusznicą bolesną, zawałem mięśnia sercowego w ciągu 1 roku, aktywne krwawienie itp.
11. Osoby z niekontrolowanymi aktywnymi infekcjami.
12. Klinicznie istotne aktywne zakażenia, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV) i zapalenie wątroby typu C (HCV). Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B definiuje się jako dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) z wykrywalnymi kopiami DNA HBV powyżej górnej granicy normy laboratorium przeprowadzającego badanie. Pacjenci z kopiami DNA HBV powyżej normalnego limitu mogą otrzymać leczenie przeciwwirusowe przed badaniem przesiewowym w celu zmniejszenia miana wirusa poniżej normalnego limitu, ale podczas badania muszą kontynuować leczenie przeciwwirusowe przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B; Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C definiuje się jako miano RNA HCV powyżej granicy wykrywalności.
13. Historia niedoborów odporności, w tym dodatnie wyniki testów na przeciwciała ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub inne nabyte lub wrodzone niedobory odporności, lub historia przeszczepiania narządów.
14. W spoczynku średni skorygowany odstęp QT (QTc) z trzech badań elektrokardiogramu (EKG) wynosi > 450 ms (tylko jeśli pierwsze EKG sugeruje, że QTc > 450 ms, wymagane są jeszcze dwa pomiary i przyjmuje się średnią z trzech wartości) .
15. Różne ciężkie i klinicznie istotne nieprawidłowości w rytmie serca, przewodzeniu i spoczynkowym EKG, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok trzeciego stopnia, blok drugiego stopnia, odstęp PR > 250 ms itp.
16. Różne czynniki, które mogą zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub zdarzeń arytmicznych, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia (niski poziom potasu wskazany w badaniu biochemicznym krwi w okresie przesiewowym, z wyjątkiem osób, które były leczone suplementami potasu i ponownie sprawdzane w prawidłowym stanie przed pierwszą dawką ), wrodzony zespół długiego QT, występowanie zespołu długiego QT w rodzinie lub niewyjaśniony nagły zgon przed 40. rokiem życia.
17. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, śródmiąższowa choroba płuc polekowa, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami lub jakiekolwiek dowody klinicznie aktywnej śródmiąższowej choroby płuc.
18. Niekontrolowane nudności i wymioty, przewlekła choroba przewodu pokarmowego, niemożność połykania postaci leku lub przebyta rozległa resekcja jelita, które mogą mieć wpływ na odpowiednie wchłanianie BEBT-109.
19. Historia reakcji nadwrażliwości na substancje pomocnicze preparatu BEBT-109.
20. Kobiety karmiące piersią.
21. Badacz stwierdza, że ​​u pacjenta występują jakiekolwiek nieprawidłowości w badaniach klinicznych lub laboratoryjnych lub z innych powodów, które czynią go nieodpowiednim do badania.