Studie BEBT-109 u subjektů s inzerčními mutacemi exonu 20 EGFR nemalobuněčný karcinom plic

Kritéria zahrnutí:

1. Subjekty, které byly plně informovány a jsou ochotny podepsat formulář informovaného souhlasu.
2. Věk minimálně 18 let, bez omezení pohlaví.
3. Podle 8. vydání Amerického smíšeného výboru pro rakovinu (AJCC) stagingová kritéria karcinomu plic Tumor Node Metastasis (TNM): histologicky nebo cytologicky potvrzená lokálně pokročilá (stádia IIIB nebo IIIC a vyšetřovatel považuje za nevhodné pro operaci nebo radioterapii) nebo metastatický (stadium IV) NSCLC.
4. Písemné zprávy o testech potvrzují výskyt inzerčních mutací exonu 20 EGFR.
5. Kohorta 1 zahrnuje pacienty s NSCLC, kteří selhali nebo netolerují alespoň jednu systémovou chemoterapii (definovanou jako pacienti, kteří podstoupili alespoň jeden režim chemoterapie na bázi platiny nebo jiný režim chemoterapie) a nepodstoupili léčbu EGFR TKI třetí generace; Kohorta 2 zahrnuje pacienty s NSCLC, kteří selhali nebo netolerují alespoň jednu systémovou chemoterapii (definovanou jako pacienti, kteří podstoupili alespoň jeden režim chemoterapie na bázi platiny nebo jiný režim chemoterapie) a prodělali progresivní onemocnění po podání standardních dávek třetí generace EGFR TKI (jako je osimertinib 80 mg jednou denně nebo savolitinib 80 mg jednou denně nebo alectinib 110 mg jednou denně, atd.).
6. Skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2, bez poklesu fyzické výkonnosti v posledních dvou týdnech a očekávané přežití alespoň 12 týdnů.
7. Subjekty musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi podle kritérií vyhodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.
8. Laboratorní testy ukazují, že subjekty mají adekvátní orgánovou funkci: včetně: a. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/l; počet krevních destiček (PLT) ≥100x10^9/l; hemoglobin (HGB) ≥80 g/l; b. Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN), aspartáttransamináza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5násobek ULN (u pacientů s jaterními metastázami celkový bilirubin ≤3násobek ULN, AST a ALT je povolen ≤5násobek ULN); C. Kreatinin ≤ 1,5 násobek ULN, je-li kreatinin > 1,5 násobek ULN, musí být potvrzena clearance kreatininu a clearance kreatininu musí být ≥ 45 ml/min (skutečná hodnota nebo vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce); d. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5krát ULN, protrombinový čas (PT) ≤1,5krát ULN, mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5krát ULN.
9. Pokud je subjektem žena ve fertilním věku, musí používat adekvátní antikoncepční opatření (jako jsou kondomy), nesmí kojit a před podáním dávky musí mít negativní těhotenský test z krve.
10. muži musí být ochotni používat bariérová antikoncepční opatření během období studie, tj. kondomy.

Kritéria vyloučení:

1. Jedinci, kteří měli jiné zhoubné nádory během 5 let před zařazením do studie, s výjimkou bazaliomu kůže, který byl odstraněn a vyléčen, in situ rakoviny močového měchýře nebo in situ rakoviny děložního čípku.
2. Ti, kteří již dříve dostávali léky na inzerční mutace exonu 20 EGFR, jako jsou Poziotinib, Tarloxotinib, TAK788, JNJ-61186372, CLN-081 nebo vysoké dávky EGFR TKI třetí generace (Osimertinib > 80 mg/den, Furmonertinib > 80 mgb /den, nebo Almonertinib > 110 mg/den atd.).
3. Jakákoli jiná protinádorová léčba během 4 týdnů před prvním použitím studovaného léku (včetně cytotoxické chemoterapie, radioterapie, imunoterapie nebo jiných biologických terapií; u mitomycinu nebo nitrosomočoviny do 6 týdnů; u léků cílených na malé molekuly alespoň 2 týdnů nebo alespoň 5 poločasů od poslední dávky, podle toho, co je delší).
4. Přijaté léky z jiné klinické studie během 4 týdnů před prvním podáním studijní léčby.
5. Během 4 týdnů před prvním podáním studované léčby podstoupil větší chirurgický zákrok (s výjimkou procedur cévního přístupu).
6. V současné době užíváte nebo jste do 1 týdne užíval známé silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 a CYP2C8, včetně léků nebo bylinných doplňků.
7. Na začátku studijní léčby mohou být nevyřešené toxicity z předchozích léčeb, které jsou vyšší než 1. stupeň podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE), s výjimkou alopecie a neurotoxicity související s předchozí léčbou platinou, zmírněny na stupeň 2.
8. Komprese míchy, meningeální metastázy nebo metastázy do mozku, s výjimkou těch, kteří jsou asymptomatičtí, stabilní a nepotřebovali steroidní medikaci během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
9. Pacienti se symptomatickým a nestabilním pleurálním výpotkem nebo ascitem.
10. Pacienti se závažnými nebo nekontrolovanými systémovými onemocněními vyžadujícími léčbu, které zkoušející považoval za nevhodné pro studii, včetně hypertenze, cukrovky, chronického srdečního selhání (třída III-IV podle New York Heart Association (NYHA), nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu do 1 roku, aktivní krvácení atd.
11. Jedinci s nekontrolovanými aktivními infekcemi.
12. Klinicky významné aktivní infekce, včetně hepatitidy B (HBV) a hepatitidy C (HCV). Aktivní hepatitida B je definována jako pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) s detekovatelnými kopiemi HBV DNA nad horní hranicí normálu testovací laboratoře. Pacienti s kopiemi HBV DNA nad normální limit mohou před screeningem podstoupit antivirovou léčbu, aby se virová zátěž snížila pod normální limit, ale během studie musí pokračovat v antivirové léčbě hepatitidy B; Aktivní hepatitida C je definována jako HCV RNA nad detekčním limitem.
13. Imunodeficience v anamnéze, včetně pozitivních testů na protilátky proti viru HIV (Human Immunodeficiency Virus) nebo jiných získaných nebo vrozených onemocnění imunodeficience nebo transplantace orgánů v anamnéze.
14. V klidu je průměrný korigovaný QT interval (QTc) ze tří vyšetření elektrokardiogramu (EKG) >450 ms (pouze pokud první EKG naznačuje QTc >450 ms, jsou nutná další dvě měření a je vzat průměr ze tří hodnot) .
15. Různé závažné a klinicky významné morfologické abnormality srdečního rytmu, vedení a klidového EKG, jako je úplná blokáda levého raménka raménka, blokáda třetího stupně, blokáda druhého stupně, interval PR >250 msec atd.
16. Různé faktory, které mohou zvýšit riziko prodloužení QTc nebo arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie (nízké hladiny draslíku indikované v období screeningu, biochemické vyšetření krve, s výjimkou těch, kteří byli léčeni doplňky draslíku a před první dávkou byly znovu zkontrolovány jako normálně ), vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt před dosažením věku 40 let.
17. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida vyžadující léčbu steroidy nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.
18. Nekontrolovatelná nauzea a zvracení, chronické gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout lékové formy nebo předchozí rozsáhlá resekce střeva, které mohou ovlivnit adekvátní absorpci BEBT-109.
19. Historie hypersenzitivní reakce na pomocné látky ve formulaci BEBT-109.
20. Kojící ženy.
21. Zkoušející určí, že subjekt má jakékoli abnormality klinického nebo laboratorního vyšetření nebo jiné důvody, které ho činí nevhodným pro studii.