Studio su BEBT-109 in soggetti con mutazioni di inserzione dell'esone 20 dell'EGFR

Criteri di inclusione:

1. Soggetti che sono stati pienamente informati e disponibili a firmare il modulo di consenso informato.
2. Età di almeno 18 anni, senza restrizioni di genere.
3. Secondo l'ottava edizione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC), i criteri di stadiazione del cancro del polmone per la metastasi dei linfonodi tumorali (TNM): confermata istologicamente o citologicamente localmente avanzata (stadi IIIB o IIIC e ritenuta non idonea per la chirurgia o la radioterapia dallo sperimentatore) o NSCLC metastatico (stadio IV).
4. Rapporti di test scritti confermano la presenza di mutazioni di inserzione dell'esone 20 dell'EGFR.
5. La coorte 1 comprende pazienti con NSCLC che hanno fallito o sono intolleranti ad almeno una chemioterapia sistemica (definita come sottoposta ad almeno un regime chemioterapico a base di platino o altro regime chemioterapico) e non hanno ricevuto un trattamento TKI EGFR di terza generazione; La coorte 2 comprende pazienti con NSCLC che hanno fallito o sono intolleranti ad almeno una chemioterapia sistemica (definita come sottoposti ad almeno un regime chemioterapico a base di platino o altro regime chemioterapico) e che hanno manifestato malattia progressiva dopo aver ricevuto dosi standard di TKI EGFR di terza generazione (come osimertinib 80 mg una volta al giorno, o savolitinib 80 mg una volta al giorno, o alectinib 110 mg una volta al giorno, ecc.).
6. Punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-2, senza calo delle prestazioni fisiche nelle ultime due settimane e una sopravvivenza prevista di almeno 12 settimane.
7. I soggetti devono avere almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1.
8. I test di laboratorio indicano che i soggetti hanno una funzione organica adeguata: tra cui: a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/L; conta piastrinica (PLT) ≥100×10^9/L; emoglobina (HGB) ≥ 80 g/l; B. Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN), aspartato transaminasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 volte ULN (per i pazienti con metastasi epatiche, bilirubina totale ≤3 volte ULN, AST e ALT sono consentiti ≤5 volte ULN); C. Creatinina ≤ 1,5 volte ULN, quando la creatinina > 1,5 volte ULN, la clearance della creatinina deve essere confermata e la clearance della creatinina deve essere ≥ 45 ml/min (valore effettivo o calcolato con la formula di Cockcroft-Gault); D. Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5 ​​volte ULN, tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​volte ULN, rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​volte ULN.
9. Se il soggetto è una donna in età fertile, deve utilizzare misure contraccettive adeguate (come il preservativo), non deve allattare al seno e deve avere un test di gravidanza sul sangue negativo prima della somministrazione.
10. i soggetti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare misure contraccettive di barriera durante il periodo di studio, ad esempio preservativi.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti che hanno avuto altri tumori maligni nei 5 anni precedenti l'arruolamento, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle che è stato rimosso e curato, del cancro della vescica in situ o del cancro cervicale in situ.
2. Coloro che hanno precedentemente ricevuto farmaci per le mutazioni di inserzione dell'esone 20 dell'EGFR, come Poziotinib, Tarloxotinib, TAK788, JNJ-61186372, CLN-081 o TKI dell'EGFR di terza generazione ad alte dosi (Osimertinib > 80 mg/giorno, Furmonertinib > 80 mg /giorno, o Almonertinib > 110 mg/giorno, ecc.).
3. Qualsiasi altro trattamento antitumorale entro 4 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in studio (inclusa chemioterapia citotossica, radioterapia, immunoterapia o altre terapie biologiche; per mitomicina o nitrosouree, entro 6 settimane; per farmaci mirati a piccole molecole, almeno 2 settimane o almeno 5 emivite dall’ultima dose, a seconda di quale sia il periodo più lungo).
4. Farmaci ricevuti da un altro studio clinico entro 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio.
5. Sottoposto a intervento chirurgico maggiore (escluse le procedure di accesso vascolare) entro 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio.
6. Attualmente utilizza o ha utilizzato entro 1 settimana noti potenti inibitori o induttori di CYP3A4 e CYP2C8, inclusi farmaci o integratori a base di erbe.
7. All'inizio del trattamento in studio, le tossicità irrisolte derivanti da trattamenti precedenti che sono superiori al Grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), ad eccezione dell'alopecia, e la neurotossicità correlata al precedente trattamento con platino possono essere ridotte al Grado 2.
8. Compressione del midollo spinale, metastasi meningee o metastasi cerebrali, ad eccezione di coloro che sono asintomatici, stabili e non hanno richiesto farmaci steroidei nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio.
9. Pazienti con versamento pleurico sintomatico e instabile o ascite.
10. Quelli con malattie sistemiche gravi o non controllate che richiedono trattamento, ritenute non idonee allo studio dallo sperimentatore, tra cui ipertensione, diabete, insufficienza cardiaca cronica (classe III-IV della New York Heart Association (NYHA)), angina instabile, infarto miocardico entro 1 anno, sanguinamento attivo, ecc.
11. Individui con infezioni attive non controllate.
12. Infezioni attive clinicamente significative, tra cui l’epatite B (HBV) e l’epatite C (HCV). L'epatite B attiva è definita come antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo con copie rilevabili del DNA dell'HBV superiori al limite superiore della norma del laboratorio di analisi. I pazienti con copie di HBV DNA superiori al limite normale possono ricevere un trattamento antivirale prima dello screening per ridurre la carica virale al di sotto del limite normale, ma devono continuare il trattamento antivirale per l'epatite B durante lo studio; L'epatite C attiva è definita come HCV RNA al di sopra del limite di rilevamento.
13. Storia di immunodeficienza, inclusi test positivi per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o altre malattie da immunodeficienza acquisita o congenita, o storia di trapianto di organi.
14. A riposo, la media dell'intervallo QT corretto (QTc) da tre esami elettrocardiografici (ECG) è >450 msec (solo se il primo ECG suggerisce un QTc >450 msec, sono necessarie altre due misurazioni e viene presa la media dei tre valori) .
15. Varie anomalie morfologiche del ritmo cardiaco, della conduzione e dell'ECG a riposo gravi e clinicamente significative, come blocco completo di branca sinistra, blocco di terzo grado, blocco di secondo grado, intervallo PR > 250 msec, ecc.
16. Vari fattori che possono aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o di eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia (bassi livelli di potassio indicati nell'esame ematochimico del periodo di screening, ad eccezione di coloro che sono stati trattati con integratori di potassio e ricontrollati come normali prima della prima dose ), sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile prima dei 40 anni.
17. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
18. Nausea e vomito incontrollabili, malattia gastrointestinale cronica, incapacità di deglutire formulazioni farmacologiche o precedente resezione intestinale estesa, che possono influenzare l'adeguato assorbimento di BEBT-109.
19. Anamnesi di reazione di ipersensibilità agli eccipienti nella formulazione BEBT-109.
20. Soggetti di sesso femminile che allattano.
21. Lo sperimentatore determina che il soggetto presenta anomalie negli esami clinici o di laboratorio o altri motivi che lo rendono non idoneo allo studio.