Estudio de BEBT-109 en sujetos con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones de inserción del exón 20 de EGFR

Criterios de inclusión:

1. Sujetos que hayan sido completamente informados y estén dispuestos a firmar el formulario de consentimiento informado.
2. Edad mínima de 18 años, sin restricciones de género.
3. Según la octava edición de los criterios de estadificación de la metástasis en los ganglios tumorales (TNM) del cáncer de pulmón del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC): histológica o citológicamente confirmado localmente avanzado (estadios IIIB o IIIC, y considerado inadecuado para cirugía o radioterapia por el investigador) o NSCLC metastásico (estadio IV).
4. Los informes de pruebas escritos confirman la aparición de mutaciones de inserción del exón 20 de EGFR.
5. La cohorte 1 incluye pacientes con NSCLC que han fracasado o son intolerantes a al menos una quimioterapia sistémica (definida como haber recibido al menos un régimen de quimioterapia basado en platino u otro régimen de quimioterapia) y que no han recibido tratamiento con EGFR TKI de tercera generación; La cohorte 2 incluye pacientes con NSCLC que han fracasado o son intolerantes a al menos una quimioterapia sistémica (definida como haber recibido al menos un régimen de quimioterapia basado en platino u otro régimen de quimioterapia) y que han experimentado una enfermedad progresiva después de recibir dosis estándar de EGFR TKI de tercera generación. (como osimertinib 80 mg una vez al día, o savolitinib 80 mg una vez al día, o alectinib 110 mg una vez al día, etc.).
6. Puntuación del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2, sin disminución del rendimiento físico en las últimas dos semanas y una supervivencia esperada de al menos 12 semanas.
7. Los sujetos deben tener al menos una lesión medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1.
8. Las pruebas de laboratorio indican que los sujetos tienen una función orgánica adecuada: incluyendo: a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×10^9/L; recuento de plaquetas (PLT) ≥100×10^9/L; hemoglobina (HGB) ≥80 g/l; b. Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤1,5 ​​veces el límite superior normal (LSN), aspartato transaminasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 veces el límite superior normal (LSN) (para aquellos con metástasis hepática, bilirrubina total ≤3 veces el LSN, AST y ALT se permiten ≤5 veces el LSN); do. Creatinina ≤1,5 ​​veces el LSN, cuando la creatinina >1,5 veces el LSN, se debe confirmar el aclaramiento de creatinina y el aclaramiento de creatinina debe ser ≥45 ml/min (valor real o calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault); d. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5 ​​veces el LSN, tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​veces el LSN, índice internacional normalizado (INR) ≤1,5 ​​veces el LSN.
9. Si el sujeto es una mujer en edad fértil, debe utilizar medidas anticonceptivas adecuadas (como condones), no debe amamantar y debe tener una prueba de embarazo en sangre negativa antes de la administración.
10. Los sujetos masculinos deben estar dispuestos a utilizar medidas anticonceptivas de barrera durante el período de estudio, es decir, condones.

Criterios de exclusión:

1. Personas que hayan tenido otros tumores malignos dentro de los 5 años anteriores a la inscripción, excepto carcinoma de células basales de piel que haya sido extirpado y curado, cáncer de vejiga in situ o cáncer de cuello uterino in situ.
2. Aquellos que hayan recibido previamente medicamentos para mutaciones de inserción del exón 20 del EGFR, como Poziotinib, Tarloxotinib, TAK788, JNJ-61186372, CLN-081, o TKI del EGFR de tercera generación en dosis altas (Osimertinib > 80 mg/día, Furmonertinib > 80 mg /día, o Almonertinib > 110 mg/día, etc.).
3. Cualquier otro tratamiento contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores al primer uso del fármaco del estudio (incluida la quimioterapia citotóxica, radioterapia, inmunoterapia u otras terapias biológicas; para mitomicina o nitrosoureas, dentro de las 6 semanas; para fármacos dirigidos a moléculas pequeñas, al menos 2 semanas o al menos 5 semividas desde la última dosis, lo que sea más largo).
4. Recibió medicación de otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio.
5. Se sometió a una cirugía mayor (excluidos los procedimientos de acceso vascular) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio.
6. Actualmente usa o ha usado dentro de 1 semana inhibidores o inductores potentes conocidos de CYP3A4 y CYP2C8, incluidos medicamentos o suplementos a base de hierbas.
7. Al inicio del tratamiento del estudio, las toxicidades no resueltas de tratamientos anteriores que sean superiores al Grado 1 según los Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE), excepto la alopecia, y la neurotoxicidad relacionada con el tratamiento previo con platino pueden reducirse al Grado 2.
8. Compresión de la médula espinal, metástasis meníngea o metástasis cerebral, excepto aquellos que son asintomáticos, estables y no han requerido medicación con esteroides dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
9. Pacientes con derrame pleural o ascitis sintomáticos e inestables.
10. Aquellos con enfermedades sistémicas graves o no controladas que requieren tratamiento, consideradas no aptas para el ensayo por el investigador, incluyendo hipertensión, diabetes, insuficiencia cardíaca crónica (New York Heart Association (NYHA) clase III-IV), angina inestable, infarto de miocardio dentro de 1 año, sangrado activo, etc.
11. Individuos con infecciones activas no controladas.
12. Infecciones activas clínicamente significativas, incluidas la hepatitis B (VHB) y la hepatitis C (VHC). La hepatitis B activa se define como antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo con copias detectables del ADN del VHB por encima del límite superior normal del laboratorio de pruebas. Los pacientes con copias de ADN del VHB por encima del límite normal pueden recibir tratamiento antiviral antes del examen para reducir la carga viral por debajo del límite normal, pero deben continuar el tratamiento antiviral para la hepatitis B durante el ensayo; La hepatitis C activa se define como ARN del VHC por encima del límite de detección.
13. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluidas pruebas positivas de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), u otras enfermedades de inmunodeficiencia adquirida o congénita, o antecedentes de trasplante de órganos.
14. En reposo, el intervalo QT corregido (QTc) promedio de tres exámenes de electrocardiograma (ECG) es >450 ms (solo si el primer ECG sugiere un QTc >450 ms, se requieren dos mediciones más y se toma el promedio de los tres valores) .
15. Diversas anomalías morfológicas graves y clínicamente significativas del ritmo cardíaco, la conducción y el ECG en reposo, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo de tercer grado, bloqueo de segundo grado, intervalo PR> 250 ms, etc.
16. Varios factores que pueden aumentar el riesgo de prolongación del QTc o eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia (niveles bajos de potasio indicados en la química sanguínea del período de detección, excepto para aquellos que han sido tratados con suplementos de potasio y se volvieron a controlar con normalidad antes de la primera dosis ), síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años.
17. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiera tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
18. Náuseas y vómitos incontrolables, enfermedad gastrointestinal crónica, incapacidad para tragar formulaciones de medicamentos o resección intestinal extensa previa, que pueden afectar la absorción adecuada de BEBT-109.
19. Historial de reacción de hipersensibilidad a los excipientes de la formulación BEBT-109.
20. Mujeres en período de lactancia.
21. El investigador determina que el sujeto tiene alguna anomalía en los exámenes clínicos o de laboratorio u otras razones que lo hacen inadecuado para el estudio.