Estudo de BEBT-109 em indivíduos com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR, câncer de pulmão de células não pequenas

Critérios de inclusão:

1. Sujeitos que foram totalmente informados e desejam assinar o termo de consentimento livre e esclarecido.
2. Idade mínima de 18 anos, sem restrições de gênero.
3. De acordo com a 8ª edição do American Joint Committee on Cancer (AJCC), critérios de estadiamento para câncer de pulmão Tumor Node Metástase (TNM): histologicamente ou citologicamente confirmado localmente avançado (estágios IIIB ou IIIC, e considerado inadequado para cirurgia ou radioterapia pelo investigador) ou NSCLC metastático (estágio IV).
4. Relatórios de testes escritos confirmam a ocorrência de mutações de inserção no exon 20 do EGFR.
5. A coorte 1 inclui pacientes com CPNPC que falharam ou são intolerantes a pelo menos uma quimioterapia sistêmica (definida como tendo sido submetidos a pelo menos um regime de quimioterapia à base de platina ou outro regime de quimioterapia) e não receberam tratamento com EGFR TKI de terceira geração; A Coorte 2 inclui pacientes com CPNPC que falharam ou são intolerantes a pelo menos uma quimioterapia sistêmica (definida como tendo sido submetidos a pelo menos um regime de quimioterapia à base de platina ou outro regime de quimioterapia) e que apresentaram doença progressiva após receberem doses padrão de EGFR TKI de terceira geração. (como osimertinibe 80 mg uma vez ao dia, ou savolitinibe 80 mg uma vez ao dia, ou alectinibe 110 mg uma vez ao dia, etc.).
6. Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2, sem declínio no desempenho físico nas últimas duas semanas e uma sobrevida esperada de pelo menos 12 semanas.
7. Os indivíduos devem ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios 1.1 dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST).
8. Os testes laboratoriais indicam que os indivíduos têm função orgânica adequada: incluindo: a. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5×10^9/L; contagem de plaquetas (PLT) ≥100×10^9/L; hemoglobina (HGB) ≥80g/L; b. Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (ULN), aspartato transaminase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 vezes o LSN (para aqueles com metástase hepática, bilirrubina total ≤3 vezes o LSN, AST e ALT ≤5 vezes o LSN é permitido); c. Creatinina ≤1,5 ​​vezes o LSN, quando a creatinina >1,5 vezes o LSN, o clearance de creatinina deve ser confirmado, e o clearance de creatinina deve ser ≥45 ml/min (valor real, ou calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault); d. Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5 ​​vezes o LSN, tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​vezes o LSN, razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​vezes o LSN.
9. Se o sujeito for uma mulher com potencial para engravidar, ela deve usar medidas contraceptivas adequadas (como preservativos), não deve amamentar e deve ter um teste de gravidez no sangue negativo antes da administração.
10. os sujeitos do sexo masculino devem estar dispostos a usar medidas anticoncepcionais de barreira durante o período do estudo, ou seja, preservativos.

Critérios de exclusão:

1. Indivíduos que tiveram outros tumores malignos nos 5 anos anteriores à inscrição, exceto carcinoma basocelular da pele que foi removido e curado, câncer de bexiga in situ ou câncer cervical in situ.
2. Aqueles que já receberam medicamentos para mutações de inserção do exon 20 do EGFR, como Poziotinibe, Tarloxotinibe, TAK788, JNJ-61186372, CLN-081 ou TKIs de EGFR de terceira geração em altas doses (Osimertinibe > 80 mg/dia, Furmonertinibe > 80 mg /dia, ou Almonertinib > 110 mg/dia, etc.).
3. Qualquer outro tratamento anticâncer nas 4 semanas anteriores ao primeiro uso do medicamento em estudo (incluindo quimioterapia citotóxica, radioterapia, imunoterapia ou outras terapias biológicas; para mitomicina ou nitrosoureias, dentro de 6 semanas; para medicamentos direcionados a moléculas pequenas, pelo menos 2 semanas ou pelo menos 5 meias-vidas desde a última dose, o que for mais longo).
4. Recebeu medicação de outro ensaio clínico nas 4 semanas anteriores à primeira administração do tratamento do estudo.
5. Foi submetido a uma grande cirurgia (excluindo procedimentos de acesso vascular) nas 4 semanas anteriores à primeira administração do tratamento do estudo.
6. Atualmente usando ou tendo usado dentro de 1 semana inibidores ou indutores fortes conhecidos de CYP3A4 e CYP2C8, incluindo medicamentos ou suplementos de ervas.
7. No início do tratamento do estudo, as toxicidades não resolvidas de tratamentos anteriores que sejam superiores ao Grau 1 de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE), exceto alopecia, e a neurotoxicidade relacionada ao tratamento anterior com platina podem ser reduzidas para o Grau 2.
8. Compressão da medula espinhal, metástase meníngea ou metástase cerebral, exceto para aqueles que são assintomáticos, estáveis ​​e não necessitaram de medicação esteróide nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.
9. Pacientes com derrame pleural sintomático e instável ou ascite.
10. Aqueles com doenças sistêmicas graves ou não controladas que requerem tratamento, consideradas inadequadas para o estudo pelo investigador, incluindo hipertensão, diabetes, insuficiência cardíaca crônica (classe III-IV da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio dentro de 1 ano, sangramento ativo, etc.
11. Indivíduos com infecções ativas não controladas.
12. Infecções ativas clinicamente significativas, incluindo hepatite B (HBV) e hepatite C (HCV). A hepatite B ativa é definida como antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo com cópias detectáveis ​​de DNA do HBV acima do limite superior do normal do laboratório de teste. Pacientes com cópias de DNA do VHB acima do limite normal podem receber tratamento antiviral antes da triagem para reduzir a carga viral abaixo do limite normal, mas devem continuar o tratamento antiviral para hepatite B durante o estudo; A hepatite C ativa é definida como RNA do HCV acima do limite de detecção.
13. História de imunodeficiência, incluindo testes positivos de anticorpos para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), ou outras doenças de imunodeficiência adquirida ou congênita, ou história de transplante de órgãos.
14. Em repouso, a média do intervalo QT corrigido (QTc) de três exames de eletrocardiograma (ECG) é >450 mseg (somente se o primeiro ECG sugerir QTc >450 mseg, mais duas medições serão necessárias e a média dos três valores será obtida) .
15. Várias anormalidades morfológicas graves e clinicamente significativas do ritmo cardíaco, da condução e do ECG em repouso, como bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio de terceiro grau, bloqueio de segundo grau, intervalo PR> 250 mseg, etc.
16. Vários fatores que podem aumentar o risco de prolongamento do intervalo QTc ou eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia (níveis baixos de potássio indicados na análise química do sangue do período de triagem, exceto para aqueles que foram tratados com suplementos de potássio e verificados novamente como normais antes da primeira dose ), síndrome do QT longo congênita, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos.
17. História de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por medicamentos, pneumonite por radiação que requer tratamento com esteróides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
18. Náuseas e vômitos incontroláveis, doença gastrointestinal crônica, incapacidade de engolir formulações de medicamentos ou ressecção intestinal extensa anterior, que podem afetar a absorção adequada de BEBT-109.
19. História de reação de hipersensibilidade aos excipientes da formulação BEBT-109.
20. Sujeitos do sexo feminino que estão amamentando.
21. O investigador determina que o sujeito apresenta alguma anormalidade no exame clínico ou laboratorial ou outros motivos que o tornam inadequado para o estudo.