Исследование BEBT-109 у субъектов с инсерционными мутациями экзона 20 EGFR при немелкоклеточном раке легких

Критерии включения:

1. Субъекты, которые были полностью проинформированы и готовы подписать форму информированного согласия.
2. Возраст не менее 18 лет, без ограничений по полу.
3. В соответствии с 8-м изданием Американского объединенного комитета по раку (AJCC) критерии стадирования рака легких с метастазами в опухолевые узлы (TNM): гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный (стадии IIIB или IIIC, которые исследователь считает непригодными для хирургического вмешательства или лучевой терапии) или метастатический (IV стадия) НМРЛ.
4. Письменные отчеты об испытаниях подтверждают наличие инсерционных мутаций экзона 20 EGFR.
5. Когорта 1 включает пациентов с НМРЛ, у которых не эффективна или непереносима хотя бы одна системная химиотерапия (определяемая как прошедшие хотя бы один режим химиотерапии на основе платины или другой режим химиотерапии) и не получавшие лечение ИТК EGFR третьего поколения; Когорта 2 включает пациентов с НМРЛ, у которых не эффективна или непереносима хотя бы одна системная химиотерапия (определяемая как прошедшие хотя бы один режим химиотерапии на основе платины или другой режим химиотерапии) и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после получения стандартных доз ИТК EGFR третьего поколения. (например, осимертиниб 80 мг один раз в день, или саволитиниб 80 мг один раз в день, или алектиниб 110 мг один раз в день, и т. д.).
6. Оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2, без снижения физической работоспособности за последние две недели и ожидаемая выживаемость не менее 12 недель.
7. Субъекты должны иметь по крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
8. Лабораторные тесты показывают, что у субъектов адекватная функция органов: в том числе: a. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×10^9/л; количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥100×10^9/л; гемоглобин (HGB) ≥80 г/л; б. Общий сывороточный билирубин (TBIL) в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) в 2,5 раза превышает ВГН (у пациентов с метастазами в печени общий билирубин в 3 раза превышает ВГН, АСТ и АЛТ). допускается ≤5 раз выше ВГН); в. Креатинин <1,5 раза выше ВГН, если креатинин >1,5 раза выше ВГН, необходимо подтвердить клиренс креатинина, а клиренс креатинина должен составлять ≥45 мл/мин (фактическое значение или рассчитанное по формуле Кокрофта-Голта); д. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в 1,5 раза выше ВГН, протромбиновое время (ПВ) в 1,5 раза выше ВГН, международное нормализованное отношение (МНО) в 1,5 раза выше ВГН.
9. Если субъектом является женщина с детородным потенциалом, она должна использовать адекватные меры контрацепции (например, презервативы), не должна кормить грудью и перед введением дозы должна иметь отрицательный анализ крови на беременность.
10. субъекты мужского пола должны быть готовы использовать меры барьерной контрацепции в течение периода исследования, то есть презервативы.

Критерии исключения:

1. Лица, у которых в течение 5 лет до включения в исследование были другие злокачественные опухоли, за исключением базальноклеточного рака кожи, который был удален и вылечен, рака мочевого пузыря in situ или рака шейки матки in situ.
2. Те, кто ранее получал лекарства от инсерционных мутаций экзона 20 EGFR, такие как позиотиниб, тарлоксотиниб, TAK788, JNJ-61186372, CLN-081, или высокие дозы ИТК EGFR третьего поколения (осимертиниб > 80 мг/день, фурмонертиниб > 80 мг). /день или Альмонертиниб > 110 мг/день и др.).
3. Любое другое противораковое лечение в течение 4 недель до первого применения исследуемого препарата (включая цитотоксическую химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию или другие биологические методы лечения; для митомицина или нитрозомочевины - в течение 6 недель; для низкомолекулярных таргетных препаратов - не менее 2 недель или по крайней мере 5 периодов полураспада от последней дозы, в зависимости от того, что дольше).
4. Получали лекарство от другого клинического исследования в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата.
5. Перенесено обширное хирургическое вмешательство (исключая процедуры сосудистого доступа) в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата.
6. В настоящее время используете или использовали в течение 1 недели известные сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 и CYP2C8, включая лекарства или растительные добавки.
7. В начале исследуемого лечения неустраненная токсичность от предыдущего лечения, которая превышает 1 степень согласно Общим терминологическим критериям для нежелательных явлений (CTCAE), за исключением алопеции, и нейротоксичность, связанная с предыдущим лечением платиной, может быть снижена до 2 степени.
8. Компрессия спинного мозга, метастазы в менингеальные оболочки или метастазы в головной мозг, за исключением тех, у кого нет симптомов, ситуация стабильна и кому не требовались стероидные препараты в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
9. Пациенты с симптоматическим и нестабильным плевральным выпотом или асцитом.
10. Лица с тяжелыми или неконтролируемыми системными заболеваниями, требующими лечения, признанными исследователем непригодными для исследования, включая гипертонию, диабет, хроническую сердечную недостаточность (класс III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда в течение 1 года, активное кровотечение и т.д.
11. Лица с неконтролируемыми активными инфекциями.
12. Клинически значимые активные инфекции, включая гепатит B (HBV) и гепатит C (HCV). Активный гепатит B определяется как положительный результат на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) с обнаруживаемыми копиями ДНК HBV, превышающими верхний предел нормы в испытательной лаборатории. Пациентам с копиями ДНК HBV выше нормального предела разрешено получать противовирусное лечение перед скринингом для снижения вирусной нагрузки до уровня ниже нормального предела, но они должны продолжать противовирусное лечение гепатита B во время исследования; Активный гепатит С определяется как уровень РНК ВГС выше предела обнаружения.
13. История иммунодефицита, включая положительные тесты на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), или другие приобретенные или врожденные заболевания иммунодефицита, или история трансплантации органов.
14. В состоянии покоя средний скорректированный интервал QT (QTc) по результатам трех исследований электрокардиограммы (ЭКГ) составляет >450 мс (только если первая ЭКГ предполагает QTc >450 мс, необходимы еще два измерения и берется среднее из трех значений) .
15. Различные тяжелые и клинически значимые морфологические нарушения сердечного ритма, проводимости и ЭКГ покоя, такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада третьей степени, блокада второй степени, интервал PR >250 мс и т. д.
16. Различные факторы, которые могут увеличить риск удлинения интервала QT или аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия (низкий уровень калия, указанный в биохимическом анализе крови в период скрининга, за исключением тех, кто принимал добавки калия и проходил повторное обследование как обычно перед приемом первой дозы). ), врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет.
17. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, интерстициальное заболевание легких, вызванное приемом лекарств, радиационный пневмонит, требующий лечения стероидами, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких.
18. Неконтролируемая тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания, невозможность глотания лекарственных форм или предыдущая обширная резекция кишечника, которые могут повлиять на адекватное всасывание BEBT-109.
19. История реакций гиперчувствительности на вспомогательные вещества препарата BEBT-109.
20. Субъекты женского пола, кормящие грудью.
21. Исследователь определяет, что у субъекта имеются какие-либо отклонения от клинического или лабораторного обследования или другие причины, делающие его непригодным для исследования.