Adebrelimab w skojarzeniu z irynotekanem liposomalnym (II), oksaliplatyną i terapią konwersyjną 5-FU/LV w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka trzustki

Kryteria włączenia:

-

Aby zostać włączeni do tego badania, pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

1. Podpisz pisemną świadomą zgodę przed wdrożeniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem;
2. Wiek ≥ 18 lat i ≤ 70 lat, bez względu na płeć;
3. Miejscowo zaawansowany rak trzustki potwierdzony badaniem histopatologicznym/cytopatologicznym;

4. Pacjenci w stadium miejscowo zaawansowanym, którzy nie byli wcześniej leczeni przeciwnowotworowo (radioterapia, chemioterapia, terapia celowana lub immunoterapia itp.);

   Definicja miejscowo zaawansowanego raka trzustki:

   1. Guz nie ma odległych przerzutów;
   2. Głowa trzustki/wyrostek kolczysty: guz styka się z tętnicą krezkową górną > 180 ˚;
   3. Trzon i ogon trzustki: guz styka się z tętnicą krezkową górną lub tętnicą trzewną tułowia > 180˚; Guz naciekał tętnicę pnia trzewnego i naciekał aortę brzuszną;
   4. Guz naciekał gałąź jelita czczego tętnicy krezkowej górnej. Nie można bezpiecznie zrekonstruować żyły wrotnej – żyły krezkowej górnej ze względu na naciekanie nowotworu, niedrożność żył lub zajęcie dużego obszaru gałęzi jelita czczego żyły krezkowej górnej;
5. Zgodnie z kryteriami oceny skuteczności guzów litych (RECIST wersja 1.1) z co najmniej jedną zmianą mierzalną radiologicznie;
6. Wynik ECOG 0-1;
7. Jeśli konieczne jest usunięcie niedrożności dróg żółciowych, oczekiwany czas przeżycia wynosi > 3 miesiące;

8. Wystarczająca funkcja narządów, badani muszą spełniać następujące wskaźniki laboratoryjne:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 109/l przy braku czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu ostatnich 14 dni;
   2. liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l przy braku transfuzji krwi w ciągu ostatnich 14 dni;
   3. hemoglobina > 9 g/dl w przypadku braku transfuzji krwi lub stosowania erytropoetyny w ciągu ostatnich 14 dni;
   4. bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN);
   5. aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) wynoszą ≤ 2,5 × GGN;
   6. kreatynina we krwi ≤ 1,5 × GGN i klirens kreatyniny (obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 mL/min;
   7. Dobra funkcja krzepnięcia, definiowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5-krotność GGN;
   8. eutyreozę, definiowaną jako hormon tyreotropowy (TSH) w prawidłowym zakresie. Jeżeli wyjściowe stężenie TSH znajduje się poza prawidłowym zakresem, do badania można również włączyć pacjentów z całkowitym T3 (lub FT3) i FT4 mieszczącym się w prawidłowym zakresie;
9. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać ujemny test ciążowy w moczu lub surowicy w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (cykl 1, dzień 1). Jeżeli wynik testu ciążowego z moczu nie może zostać potwierdzony jako negatywny, zleca się wykonanie testu ciążowego z krwi. Kobiety w wieku nie rozrodczym definiuje się jako kobiety, które przeżyły co najmniej 1 rok po menopauzie lub przeszły sterylizację chirurgiczną lub histerektomię;
10. Jeżeli istnieje ryzyko poczęcia, wszystkie uczestniczki (zarówno mężczyźni, jak i kobiety) muszą stosować antykoncepcję, której roczny wskaźnik niepowodzeń wynosi mniej niż 1% przez cały okres leczenia aż do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (lub 180 dni po ostatniej dawce leku chemioterapeutycznego).

Kryteria wykluczenia:

-

Do badania nie zostaną dopuszczone osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Pacjenci z nadciśnieniem wrotnym lub zwyrodnieniem jamistym żyły wrotnej; Pacjenci z krwawieniem z przewodu pokarmowego spowodowanym nowotworem zajmującym przewód pokarmowy; Pacjenci z nowotworem przewodu pokarmowego powodującym przetokę lub ropień wewnątrzbrzuszny; Guz otacza pień trzewny lub tętnicę krezkową górną (SMA) i powoduje znaczne zajęcie ściany naczyń (zmiany robakowate); Obecność odległych zmian przerzutowych;
2. Istnieje trzeci wysięk przestrzenny, którego nie można opanować drenażem ani innymi metodami (taki jak średniomasywny wysięk w opłucnej, średniomasywny wysięk osierdziowy, wodobrzusze); Niewielka ilość wysięku opłucnowego lub wodobrzusza, która nie daje objawów klinicznych i nie wymaga interwencji klinicznej, powinna być ściśle kontrolowana przed włączeniem do badania;
3. Osoby słabo przestrzegające zaleceń i niezdolne do współpracy i opisania odpowiedzi na leczenie;
4. Inne choroby złośliwe inne niż rak trzustki, zdiagnozowane w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki (z wyłączeniem radykalnego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub radykalnej resekcji raka in situ);
5. Obecnie uczestniczy w interwencyjnym badaniu klinicznym lub otrzymywał inne badane leki lub leczenie badanymi urządzeniami w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
6. Czy otrzymywałeś wcześniej następujące terapie: leki anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 albo leki nakierowane na inną stymulację lub synergistyczne hamowanie receptorów limfocytów T (np. CTLA-4, OX-40, CD137);
7. otrzymywali ogólnoustrojowe leczenie gotowymi do użycia tradycyjną medycyną chińską lub lekami immunomodulującymi ze wskazaniami przeciwnowotworowymi (m.in. tymozyną, interferonem, interleukiną, z wyjątkiem stosowania miejscowego w leczeniu wodobrzusza) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką;
8. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (np. stosowania leków modyfikujących przebieg choroby, glikokortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczne glikokortykosteroidy w leczeniu niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie są uważane za leczenie ogólnoustrojowe;
9. Czy otrzymywali ogólnoustrojową terapię glikokortykosteroidami (z wyjątkiem aerozolu do nosa, wziewnych lub innych dróg podawania miejscowego glikokortykosteroidów) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badania; Uwaga: Dopuszczalne są fizjologiczne dawki glukokortykoidów (≤ 10 mg/d prednizonu lub jego odpowiednika);
10. Znany allogeniczny przeszczep narządów (z wyjątkiem przeszczepu rogówki) lub allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych;
11. Osoby, o których wiadomo, że są uczulone na składniki aktywne lub substancje pomocnicze badanego leku: adebelimab, leukoworyna, 5-fluorouracyl, irynotekan i oksaliplatyna;
12. nie ustąpiły w wystarczającym stopniu po jakiejkolwiek toksyczności i/lub powikłaniach wywołanych interwencją przed rozpoczęciem leczenia (toksyczność, która nie ustąpiła po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowana jako nieustępująca do poziomu określonego we wspólnych kryteriach terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka) ((NCI CTCAE v5.0) Stopień 0 lub 1 lub kryteria włączenia/wyłączenia, z wyjątkiem wypadania/pigmentacji włosów. W przypadku pacjentów z nieodwracalną toksycznością, która nie ulegnie pogorszeniu po podaniu badanego leku (np. utrata słuchu), o przyjęciu zdecyduje osoba badająca);
13. Osoby uzależnione od złych narkotyków, takich jak nadużywanie narkotyków, długoterminowi alkoholicy oraz osoby cierpiące na choroby zakaźne, takie jak AIDS (tj. dodatni wynik przeciwciał HIV 1/2);
14. Niekontrolowane aktywne zapalenie wątroby typu B (określane jako dodatni wynik testu HBsAg i wykryta liczba kopii HBV-DNA większa niż górna granica wartości prawidłowej w laboratorium ośrodka badawczego);

Uwaga: Do badania mogą zostać włączeni także pacjenci chorzy na wirusowe zapalenie wątroby typu B, którzy spełniają następujące kryteria:

1. Miano wirusa HBV < 1000 kopii/ml (200 IU/ml) przed podaniem pierwszej dawki pacjenci powinni otrzymać terapię anty-HBV, aby uniknąć reaktywacji wirusa przez cały okres leczenia badanym lekiem;
2. W przypadku pacjentów z przeciwciałami anty-HBc (+), HBsAg (-), anty-HBs (-) i wiremią HBV (-) nie jest wymagane profilaktyczne leczenie anty-HBV, ale wymagane jest ścisłe monitorowanie pod kątem reaktywacji wirusa; (15) Osoby aktywnie zakażone HCV (dodatni przeciwciała HCV i poziomy HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności); (16) Żywe szczepienie w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką (cykl 1, dzień 1); Uwaga: Inaktywowaną szczepionkę wirusową przeciwko grypie sezonowej można podawać do 30 dni przed podaniem pierwszej dawki; Niedopuszczalne jest jednak przyjmowanie żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie podawanej donosowo.

(17) kobiety w ciąży lub karmiące piersią; (18) Obecność jakiejkolwiek poważnej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, takiej jak:

1. W spoczynkowym elektrokardiogramie występują poważne zaburzenia rytmu, przewodzenia lub morfologii z poważnymi, trudnymi do opanowania objawami, takimi jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca powyżej II stopnia, komorowe zaburzenia rytmu lub migotanie przedsionków;
2. Niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca i przewlekła niewydolność serca o stopniu ≥ 2 według New York Heart Association (NYHA);
3. Jakakolwiek zakrzepica tętnicza, zatorowość lub niedokrwienie, takie jak zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny, wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed zakwalifikowaniem do leczenia;
4. Niezadowalająca kontrola ciśnienia krwi (ciśnienie skurczowe > 140 mmHg, ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg);
5. niezakaźne zapalenie płuc wymagające leczenia glikokortykosteroidami w ciągu 1 roku przed podaniem pierwszej dawki w wywiadzie lub obecnie aktywna klinicznie śródmiąższowa choroba płuc;
6. aktywna gruźlica płuc;
7. obecność aktywnej lub niekontrolowanej infekcji wymagającej leczenia ogólnoustrojowego;
8. Klinicznie czynne zapalenie uchyłków, ropień brzucha i niedrożność przewodu pokarmowego;
9. choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, niewyrównana choroba wątroby, ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby;
10. Rutynowe badanie moczu sugeruje zawartość białka w moczu ≥ + + i potwierdzono 24-godzinne oznaczenie ilościowe białka w moczu > 1,0 g;
11. Ci, którzy mają zaburzenia psychiczne i nie są w stanie współpracować w leczeniu;

(19) Historia choroby lub dowody chorobowe, które mogą zakłócać wyniki badania, uniemożliwiać uczestnikowi udział w całym badaniu, nieprawidłowe wyniki leczenia lub wyników badań laboratoryjnych lub inne sytuacje, które zdaniem badacza nie nadają się do włączenia. Badacz uważa, że ​​istnieje inne potencjalne ryzyko, że nie będzie on odpowiedni do udziału w tym badaniu.