Adebrelimabe combinado com irinotecano lipossomal (II), oxaliplatina e terapia de conversão 5-FU/LV para câncer de pâncreas localmente avançado

Critérios de inclusão:

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Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem inscritos neste estudo:

1. Assinar o consentimento informado por escrito antes de implementar quaisquer procedimentos relacionados ao estudo;
2. Idade ≥ 18 anos e ≤ 70 anos, independentemente do sexo;
3. Câncer de pâncreas localmente avançado confirmado por exame histopatológico/citopatológico;

4. Pacientes com estágio localmente avançado e sem tratamento antitumoral prévio (radioterapia, quimioterapia, terapia direcionada ou imunoterapia, etc.);

   Definição de câncer de pâncreas localmente avançado:

   1. O tumor não apresenta metástases à distância;
   2. Cabeça/processo uncinado do pâncreas: o tumor entra em contato com a artéria mesentérica superior > 180˚;
   3. Corpo e cauda do pâncreas: o tumor entra em contato com a artéria mesentérica superior ou tronco da artéria celíaca > 180˚; O tumor entrou em contato com a artéria do tronco celíaco e infiltrou-se na aorta abdominal;
   4. O tumor invadiu o ramo jejunal da artéria mesentérica superior. A veia porta-veia mesentérica superior não pode ser reconstruída com segurança devido à invasão tumoral, oclusão venosa ou envolvimento de grande área do ramo jejunal da veia mesentérica superior;
5. De acordo com os critérios de avaliação de eficácia de tumores sólidos (RECIST versão 1.1) com pelo menos uma lesão mensurável radiograficamente;
6. Pontuação ECOG 0-1;
7. Se a obstrução biliar precisar ser eliminada, o tempo de sobrevida esperado é > 3 meses;

8. Função orgânica suficiente, os indivíduos devem atender aos seguintes indicadores laboratoriais:

   1. Valor absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L na ausência de fator estimulador de colônias de granulócitos nos últimos 14 dias;
   2. plaquetas ≥ 100 × 109/L na ausência de transfusão de sangue nos últimos 14 dias;
   3. hemoglobina > 9 g/dL na ausência de transfusão de sangue ou uso de eritropoetina nos últimos 14 dias;
   4. bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior da normalidade (LSN);
   5. aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) são ≤ 2,5 × LSN;
   6. creatinina sanguínea ≤ 1,5 × LSN e depuração de creatinina (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min;
   7. Boa função de coagulação, definida como Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (TP) ≤ 1,5 vezes o LSN;
   8. eutireoidismo, definido como hormônio estimulador da tireoide (TSH) dentro da faixa normal. Se o TSH basal estiver fora da faixa normal, indivíduos com T3 total (ou T3L) e T4L dentro da faixa normal também podem ser inscritos;
9. Para mulheres em idade fértil, um teste de gravidez negativo na urina ou no soro deve ser realizado 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo (Ciclo 1, Dia 1). Se o resultado do teste de gravidez de urina não puder ser confirmado como negativo, é solicitado um teste de gravidez de sangue. Mulheres em idade não fértil são definidas como pelo menos 1 ano após a menopausa ou que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou histerectomia;
10. Se houver risco de concepção, todos os indivíduos (sejam homens ou mulheres) são obrigados a usar métodos contraceptivos com uma taxa de falha anual inferior a 1% durante todo o período de tratamento até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo (ou 180 dias após a última dose do medicamento quimioterápico).

Critérios de exclusão:

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Sujeitos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios não serão autorizados a participar do estudo:

1. Pacientes com hipertensão portal ou degeneração cavernosa da veia porta; Pacientes com sangramento gastrointestinal causado por tumores que envolveram o trato gastrointestinal; Pacientes com envolvimento tumoral do trato digestivo causando fístula ou abscesso intra-abdominal; O tumor circunda o tronco celíaco ou a artéria mesentérica superior (AMS) e causa envolvimento significativo da parede vascular (alterações semelhantes a vermes); Presença de lesões metastáticas à distância;
2. Há um derrame no terceiro espaço que não pode ser controlado por drenagem ou outros métodos (como derrame pleural médio-maciço, derrame pericárdico médio-maciço, ascite); Uma pequena quantidade de derrame pleural ou ascite que não apresenta sintomas clínicos e não requer intervenção clínica deve ser rigorosamente controlada antes da inscrição;
3. Aqueles com baixa adesão e incapacidade de cooperar e descrever as respostas ao tratamento;
4. Outras doenças malignas, exceto câncer de pâncreas, diagnosticadas nos 5 anos anteriores à primeira dose (excluindo carcinoma basocelular radical da pele, carcinoma espinocelular da pele e/ou ressecção radical de carcinoma in situ);
5. Atualmente participando de tratamento de estudo clínico intervencionista ou recebeu outros medicamentos do estudo ou tratamento com dispositivos de estudo nas 4 semanas anteriores à primeira dose;
6. Ter recebido anteriormente as seguintes terapias: medicamentos anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou medicamentos direcionados a outra estimulação ou inibição sinérgica de receptores de células T (por exemplo, CTLA-4, OX-40, CD137);
7. Receberam tratamento sistêmico sistêmico com medicina tradicional chinesa pronta para uso ou medicamentos imunomoduladores com indicações antitumorais (incluindo timosina, interferon, interleucina, exceto para uso local para controlar ascite) dentro de 2 semanas antes da primeira dose;
8. Doença autoimune ativa que requer terapia sistêmica (por exemplo, uso de medicamentos modificadores da doença, glicocorticóides ou imunossupressores) nos 2 anos anteriores à primeira dose. Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou glicocorticóides fisiológicos para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada terapia sistêmica;
9. Estavam recebendo terapia sistêmica com glicocorticóides (excluindo spray nasal, inalação ou outras vias de glicocorticóides tópicos) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do estudo; Nota: Doses fisiológicas de glicocorticóides (≤ 10 mg/d de prednisona ou equivalente) são permitidas;
10. Transplante de órgão alogênico conhecido (exceto transplante de córnea) ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas;
11. Aqueles que são alérgicos aos ingredientes ativos ou excipientes do medicamento em estudo adebelimabe, leucovorina, 5-fluorouracil, irinotecano e oxaliplatina;
12. não se recuperaram suficientemente de quaisquer toxicidades e/ou complicações induzidas pela intervenção antes do início do tratamento (toxicidades que não foram resolvidas por terapia antineoplásica anterior, definidas como não resolvidas no nível especificado nos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer ((NCI CTCAE v5.0) Grau 0 ou 1, ou critérios de inclusão/exclusão, Exceto queda de cabelo/pigmentação. Para indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que piore após a administração do medicamento em estudo (por exemplo, perda auditiva), a inscrição será determinada a critério do investigador);
13. Pessoas viciadas em drogas nocivas, como abuso de drogas, alcoólatras de longa data e pessoas com doenças infecciosas, como AIDS (ou seja, anticorpo HIV 1/2 positivo);
14. Hepatite B ativa não controlada (definida como HBsAg positivo e número de cópias de HBV-DNA detectado maior que o limite superior do valor normal no laboratório do centro de estudo);

Nota: Também podem ser inscritos indivíduos com hepatite B que atendam aos seguintes critérios:

1. Carga viral do HBV < 1000 cópias/mL (200 UI/mL) antes da primeira dose, os indivíduos devem receber terapia anti-HBV para evitar a reativação viral durante todo o período de tratamento com o medicamento do estudo;
2. Para indivíduos com carga viral anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e HBV (-), a terapia profilática anti-HBV não é necessária, mas é necessário um monitoramento rigoroso da reativação viral; (15) Indivíduos activos infectados pelo VHC (anticorpos VHC positivos e níveis de ARN-VHC acima do limite inferior de detecção); (16) Vacinação viva nos 30 dias anteriores à primeira dose (Ciclo 1, Dia 1); Nota: A vacina viral inativada injetável contra a gripe sazonal é permitida até 30 dias antes da primeira dose; No entanto, não é permitido receber vacina viva atenuada contra influenza administrada por via intranasal.

(17) mulheres grávidas ou lactantes; (18) Presença de qualquer doença sistêmica grave ou incontrolável, como:

1. O eletrocardiograma de repouso apresenta grandes alterações de ritmo, condução ou morfologia com sintomas graves e de difícil controle, como bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco acima do grau II, arritmia ventricular ou fibrilação atrial;
2. Angina de peito instável, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência cardíaca crônica com grau ≥ 2 da New York Heart Association (NYHA);
3. Qualquer trombose arterial, embolia ou isquemia, como enfarte do miocárdio, angina de peito instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório, ocorreu nos 6 meses anteriores à inscrição para tratamento;
4. Controle insatisfatório da pressão arterial (pressão arterial sistólica > 140 mmHg, pressão arterial diastólica > 90 mmHg);
5. História de pneumonia não infecciosa que requer terapia com glicocorticóides no período de 1 ano antes da primeira dose, ou doença pulmonar intersticial clinicamente ativa atual;
6. tuberculose pulmonar ativa;
7. a presença de infecção ativa ou não controlada que requer tratamento sistêmico;
8. Diverticulite clinicamente ativa, abscesso abdominal e obstrução gastrointestinal;
9. doenças hepáticas tais como cirrose, doença hepática descompensada, hepatite activa aguda ou crónica;
10. A rotina de urina sugere proteína urinária ≥ + +, e a quantificação de proteína urinária de 24 horas > 1,0 g é confirmada;
11. Aqueles que possuem transtornos mentais e não conseguem cooperar com o tratamento;

(19) Histórico médico ou evidência de doença que possa interferir nos resultados do estudo, impedir o sujeito de participar de todo o estudo, tratamento anormal ou valores de testes laboratoriais, ou outras situações que o investigador acredita não serem adequadas para inscrição. O investigador acredita que existem outros riscos potenciais de que o investigador não seja adequado para participar neste estudo.