Adebrelimab combinato con irinotecan liposomiale (II), oxaliplatino e terapia di conversione 5-FU/LV per il cancro del pancreas localmente avanzato

Criteri di inclusione:

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I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere arruolati in questo studio:

1. Firmare il consenso informato scritto prima di implementare qualsiasi procedura relativa alla sperimentazione;
2. Età ≥ 18 anni e ≤ 70 anni, indipendentemente dal sesso;
3. Carcinoma pancreatico localmente avanzato confermato da esame istopatologico/citopatologico;

4. Pazienti con stadio localmente avanzato e senza precedenti trattamenti antitumorali (radioterapia, chemioterapia, mirata o immunoterapia, ecc.);

   Definizione di cancro del pancreas localmente avanzato:

   1. Il tumore non ha metastasi a distanza;
   2. Testa pancreatica/processo uncinato: il tumore contatta l'arteria mesenterica superiore > 180 ˚;
   3. Corpo e coda del pancreas: il tumore contatta l'arteria mesenterica superiore o l'arteria celiaca del tronco > 180 ˚; Il tumore ha contattato l'arteria del tronco celiaco e si è infiltrato nell'aorta addominale;
   4. Il tumore ha invaso il ramo digiunale dell'arteria mesenterica superiore. La vena porta-vena mesenterica superiore non può essere ricostruita con sicurezza a causa dell'invasione tumorale, dell'occlusione venosa o del coinvolgimento di un'ampia area del ramo digiunale della vena mesenterica superiore;
5. Secondo i criteri di valutazione dell'efficacia dei tumori solidi (versione RECIST 1.1) con almeno una lesione radiograficamente misurabile;
6. Punteggio ECOG 0-1;
7. Se è necessario rimuovere l'ostruzione biliare, il tempo di sopravvivenza atteso è > 3 mesi;

8. Funzione d'organo sufficiente, i soggetti devono soddisfare i seguenti indicatori di laboratorio:

   1. Valore assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L in assenza di fattore stimolante le colonie di granulociti negli ultimi 14 giorni;
   2. piastrine ≥ 100 × 109/L in assenza di trasfusioni di sangue negli ultimi 14 giorni;
   3. emoglobina > 9 g/dL in assenza di trasfusioni di sangue o uso di eritropoietina negli ultimi 14 giorni;
   4. bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN);
   5. l'aspartato aminotransferasi (AST) e l'alanina aminotransferasi (ALT) sono ≤ 2,5 × ULN;
   6. creatinina ematica ≤ 1,5 × ULN e clearance della creatinina (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min;
   7. Buona funzione di coagulazione, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte l'ULN;
   8. eutiroidismo, definito come ormone stimolante la tiroide (TSH) entro il range di normalità. Se il TSH basale è al di fuori dell'intervallo normale, possono essere arruolati anche soggetti con T3 totale (o FT3) e FT4 entro l'intervallo normale;
9. Per i soggetti di sesso femminile in età fertile, deve essere eseguito un test di gravidanza negativo sulle urine o sul siero entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (Ciclo 1, Giorno 1). Se il risultato del test di gravidanza sulle urine non può essere confermato come negativo, viene ordinato un test di gravidanza sul sangue. Sono definite donne in età non fertile quelle che hanno superato almeno 1 anno la menopausa o che sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica o isterectomia;
10. Se esiste un rischio di concepimento, a tutti i soggetti (sia maschi che femmine) è richiesto di utilizzare contraccettivi con un tasso di fallimento annuo inferiore all'1% durante l'intero periodo di trattamento fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (o 180 giorni dopo l’ultima dose di farmaco chemioterapico).

Criteri di esclusione:

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I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non saranno ammessi allo studio:

1. Pazienti con ipertensione portale o degenerazione cavernosa della vena porta; Pazienti con sanguinamento gastrointestinale causato da tumori che hanno coinvolto il tratto gastrointestinale; Pazienti con coinvolgimento tumorale del tratto digestivo che causa fistole o ascessi intra-addominali; Il tumore circonda il tronco celiaco o l'arteria mesenterica superiore (SMA) e provoca un significativo coinvolgimento della parete vascolare (alterazioni vermiformi); Presenza di lesioni metastatiche a distanza;
2. Esiste un terzo versamento spaziale che non può essere controllato mediante drenaggio o altre metodiche (come versamento pleurico medio-massiccio, versamento pericardico medio-massiccio, ascite); Una piccola quantità di versamento pleurico o ascite che non presenta sintomi clinici e non richiede intervento clinico deve essere rigorosamente controllata prima dell'arruolamento;
3. Quelli con scarsa compliance e incapacità di cooperare e descrivere le risposte al trattamento;
4. Altre malattie maligne diverse dal cancro del pancreas diagnosticate entro 5 anni prima della prima dose (escluso carcinoma basocellulare radicale della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle e/o resezione radicale del carcinoma in situ);
5. Attualmente partecipante al trattamento di uno studio clinico interventistico o ha ricevuto altri farmaci in studio o un trattamento con i dispositivi in ​​studio entro 4 settimane prima della prima dose;
6. Hanno ricevuto in precedenza le seguenti terapie: farmaci anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o farmaci diretti ad un'altra stimolazione o inibizione sinergica dei recettori delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137);
7. Hanno ricevuto un trattamento sistemico sistemico con medicina tradizionale cinese pronta per l'uso o farmaci immunomodulatori con indicazioni antitumorali (inclusi timosina, interferone, interleuchina, ad eccezione dell'uso locale per controllare l'ascite) entro 2 settimane prima della prima dose;
8. Malattia autoimmune attiva che richiede terapia sistemica (ad esempio, uso di farmaci modificanti la malattia, glucocorticoidi o immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima dose. Terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o glucocorticoidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata terapia sistemica;
9. Stavano ricevendo una terapia con glucocorticoidi sistemici (esclusi spray nasale, inalazione o altre vie di glucocorticoidi topici) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose dello studio; Nota: sono consentite dosi fisiologiche di glucocorticoidi (≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente);
10. Trapianto allogenico noto di organi (eccetto il trapianto di cornea) o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche;
11. Coloro che sono noti per essere allergici ai principi attivi o agli eccipienti del farmaco in studio adebelimab, leucovorin, 5-fluorouracile, irinotecan e oxaliplatino;
12. non si sono sufficientemente ripresi da eventuali tossicità e/o complicazioni indotte dall'intervento prima dell'inizio del trattamento (tossicità che non sono state risolte da una precedente terapia antineoplastica, definite come non risolte al livello specificato nei Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute ((NCI CTCAE v5.0) Grado 0 o 1, o criteri di inclusione/esclusione, ad eccezione di perdita di capelli/pigmentazione. Per i soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede peggiori dopo la somministrazione del farmaco in studio (ad es. perdita dell'udito), l'arruolamento sarà determinato a discrezione dello sperimentatore);
13. Persone che sono dipendenti da droghe dannose come l'abuso di droghe, alcolisti a lungo termine e persone con malattie infettive come l'AIDS (ad es. anticorpo HIV 1/2 positivo);
14. Epatite B attiva non controllata (definita come HBsAg positiva e numero di copie di HBV-DNA rilevate superiori al limite superiore del valore normale nel laboratorio del centro studi);

Nota: possono essere arruolati anche soggetti affetti da epatite B che soddisfano i seguenti criteri:

1. Carica virale dell'HBV < 1000 copie/ml (200 UI/ml) prima della prima dose, i soggetti devono ricevere una terapia anti-HBV per evitare la riattivazione virale durante tutto il periodo di trattamento con il farmaco in studio;
2. Per i soggetti con carica virale anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e HBV (-), non è richiesta una terapia profilattica anti-HBV, ma è richiesto un attento monitoraggio della riattivazione virale; (15) Soggetti attivi con infezione da HCV (anticorpo HCV positivo e livelli di HCV-RNA superiori al limite di rilevamento inferiore); (16) Vaccinazione con vivo entro 30 giorni prima della prima dose (Ciclo 1, Giorno 1); Nota: il vaccino virale inattivato iniettabile contro l'influenza stagionale è consentito fino a 30 giorni prima della prima dose; Tuttavia, non è consentito ricevere il vaccino antinfluenzale vivo attenuato somministrato per via intranasale.

(17) donne incinte o che allattano; (18) Presenza di qualsiasi malattia sistemica grave o incontrollabile, come:

1. L'elettrocardiogramma a riposo presenta anomalie importanti nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia con sintomi gravi difficili da controllare, come blocco completo di branca sinistra, blocco cardiaco superiore al grado II, aritmia ventricolare o fibrillazione atriale;
2. Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia e insufficienza cardiaca cronica con grado ≥ 2 della New York Heart Association (NYHA);
3. Qualsiasi trombosi arteriosa, embolia o ischemia, come infarto miocardico, angina pectoris instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, si è verificata entro 6 mesi prima dell'arruolamento per il trattamento;
4. Controllo insoddisfacente della pressione arteriosa (pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg, pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg);
5. Storia di polmonite non infettiva che richiede terapia con glucocorticoidi entro 1 anno prima della prima dose o malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva in atto;
6. tubercolosi polmonare attiva;
7. la presenza di un'infezione attiva o incontrollata che richiede un trattamento sistemico;
8. Diverticolite clinicamente attiva, ascesso addominale e ostruzione gastrointestinale;
9. malattie del fegato come cirrosi, malattia epatica scompensata, epatite attiva acuta o cronica;
10. La routine urinaria suggerisce proteine ​​urinarie ≥ + + e viene confermata la quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore > 1,0 g;
11. Coloro che hanno disturbi mentali e non sono in grado di collaborare al trattamento;

(19) Anamnesi medica o prove di malattie che potrebbero interferire con i risultati dello studio, impedire al soggetto di partecipare all'intero studio, trattamenti o valori di test di laboratorio anomali o altre situazioni che lo sperimentatore ritiene non idonee per l'arruolamento. Lo sperimentatore ritiene che esistano altri rischi potenziali per cui lo sperimentatore non è idoneo a partecipare a questo studio.