Leczenie zaawansowanych guzów litych z dodatnim wynikiem Claudin18.2 za pomocą XKDCT225 (ukierunkowany na Claudin18.2-CAR-T)

Kryteria włączenia:

1. Wiek 18-75 lat (wliczając wartość krytyczną), bez względu na płeć;
2. Pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi (w tym między innymi gruczolakorakiem żołądka, gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego, gruczolakorakiem przełyku) z umiarkowaną do wysokiej ekspresją Claudin18.2 (intensywność ekspresji ≥ 2+ i odsetek dodatnich komórek nowotworowych ≥ 50 %) i którego stanu nie można całkowicie złagodzić lub po odpowiednim leczeniu nadal postępuje;
3. Co najmniej jedna zmiana mierzalna według kryteriów RECIST 1.1 (zmiana niebędąca w węzłach chłonnych o dużej średnicy ≥10 mm, zmiana w węzłach chłonnych o krótkiej średnicy ≥15 mm);
4. Szacowana długość życia > 12 tygodni;
5. Wynik stanu fizycznego ECOG 0 ~ 1;
6. Wartości badań laboratoryjnych do badań przesiewowych muszą spełniać następujące kryteria:

Rutynowe badanie krwi:

• WBC≥3,0×10^9 /L
• ANC≥1,5×10^9 /L
• LYMFA ≥0,5×10^9 /L
• HB≥90g/L
• PLT≥75×10^9 /L

Badanie biochemiczne krwi:

• ALT i AST ≤ 2,5 × GGN (≤ 5 × GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby)
• ALB≥30g/L
• Kreatynina w surowicy ≤1,5×GGN lub GFR>50ml/min (GFR = [(140-wiek)×waga×(0,85 kobieta)]/(72×Scr))
• TBIL≤1,5×ULN

Test funkcji krzepnięcia:

• APTT ≤ 1,5 ULN, z INR lub PT ≤ 1,5 ULN (nieotrzymujące leczenia przeciwzakrzepowego) 7. Kobiety w wieku rozrodczym muszą przejść badanie surowicy w kierunku ciąży z wynikiem negatywnym podczas badania przesiewowego i przed przeczyszczeniem oraz wykazać chęć stosowania zatwierdzonych medycznie, wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych metodami w trakcie badania i przez co najmniej 1 rok po ostatnim leczeniu objętym badaniem. Mężczyźni, których partnerkami są kobiety w wieku rozrodczym, powinni przejść sterylizację chirurgiczną lub zgodzić się na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez co najmniej 1 rok po ostatnim zabiegu objętym badaniem oraz mają zakaz oddawania nasienia w ciągu 1 roku.

  8. W przypadku stosowania przez pacjenta następujących leków muszą zostać spełnione odpowiednie warunki:

• Steroidy: Należy przerwać podawanie dawek terapeutycznych steroidów na 4 tygodnie przed wstrzyknięciem komórek XKDCT 225. Dopuszczalne są jednak fizjologiczne dawki zastępcze steroidów: hydrokortyzon lub jego odpowiednik <6~12mg/mm^2/dzień;
• Immunosupresja: Należy odstawić wszelkie leki immunosupresyjne ≥ 4 tygodnie przed włączeniem do badania; 9. Zgłoś chęć udziału w badaniu klinicznym i podpisz świadomą zgodę.

Kryteria wykluczenia:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
2. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) dodatni; Dodatni przeciwciało przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) i liczba kopii DNA HBV dodatnia; dodatni wynik na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV-Ab); dodatni wynik przeciwciał przeciw Treponema pallidum (TP-Ab); Dodatni przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV-Ab); Osoby, które spełniają którykolwiek z poniższych warunków;
3. Jakakolwiek aktywna infekcja wymagająca leczenia antybiotykami;
4. Otrzymał jakąkolwiek terapię komórkami odpornościowymi w ciągu jednego roku;
5. Wcześniej otrzymałem Claudin18.2 terapia celowana;
6. Żywa szczepionka lub żywa atenuowana szczepionka otrzymana w ciągu 4 tygodni przed pojedynczym pobraniem;
7. Operację przeprowadzono w ciągu 2 tygodni przed aferezą i naukowcy uważają, że może to mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjentki;
8. Aktywna choroba wieńcowa (w tym dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem;
9. W ciągu 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania u pacjenta występowały w wywiadzie istotne klinicznie zaburzenia rytmu lub obecne nieprawidłowości wymagające leczenia antyarytmicznego innego niż beta-blokery lub digoksyna i/lub leki na przewodzenie, z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego;
10. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% lub zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja NYHA New York Heart Association ≥3) w badaniu przesiewowym;
11. Niekontrolowana cukrzyca (hemoglobina glikozylowana >8%), niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie skurczowe/rozkurczowe >160mmHg/100mmHg podczas przyjmowania leków);
12. Pacjenci z aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym, takimi jak toczeń rumieniowaty układowy, którzy muszą kontynuować przyjmowanie leków przez cały okres badania;
13. Inne nowotwory złośliwe wystąpiły w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ, raka płaskonabłonkowego skóry i raka podstawnokomórkowego, które były leczone radykalnie;
14. Masz znaną objawową chorobę ośrodkowego układu nerwowego (OUN);
15. Komórki nowotworowe naciekają ośrodkowy układ nerwowy, a komórki nowotworowe wykrywa się w płynie mózgowo-rdzeniowym lub guz wykrywa się za pomocą obrazowania czaszki;
16. Guz ma rozległe przerzuty i zajmuje jednocześnie więcej niż dwa narządy, co zdaniem badacza może istotnie zmienić wyjściową ocenę; lub guz postępuje szybko i osiągnął PD pomiędzy włączeniem a usunięciem węzłów chłonnych;
17. Trudne drogi oddechowe (rozwój guza blokujący drogi oddechowe lub deformacja dróg oddechowych itp.);
18. przed aferezą, ablacją węzłów chłonnych i wstrzyknięciem komórek XKDCT 225 w celu utrzymania wysycenia krwi tlenem opuszki palca > 95%;
19. U pacjenta występuje niestabilny lub aktywny wrzód żołądka lub czynne krwawienie z przewodu pokarmowego lub inne stany, które mogą wymagać natychmiastowego leczenia podczas badania, w tym między innymi niedrożność przewodu pokarmowego, perforacja i pęknięcie guzów olbrzymich;
20. Pacjenci, u których podczas badań przesiewowych wystąpił wysięk w opłucnej i jamie brzusznej większy niż 2. stopnia, którego nie można opanować drenażem ani lekami moczopędnymi;
21. Badany obecnie przyjmuje leki przeciwzakrzepowe i nie może przestać ich przyjmować przez cały czas trwania badania;
22. Alergia lub nietolerancja na badane leki: tocilizumab, fludarabinę, cyklofosfamid i inne wybrane przez badacza leki limfoproliferacyjne;
23. Osoby uczulone na powszechnie stosowane leki doraźne i znieczulające oraz u których występują zagrażające życiu reakcje alergiczne, reakcje nadwrażliwości lub nietolerancja preparatów komórkowych XKDCT 225 lub ich składników; Pacjenci, którzy zostali uznani przez badacza za nieodpowiednich do udziału w tym badaniu.