Faza I, badanie jednoramienne, jednobunowe oceniające chemoimmunoterapię neoadjuwantową za pomocą promieniowania immunosensatyzujące (NEORADJUVANT)

Kryteria włączenia:

1. Wiek większy lub równy 18 lat w momencie wejścia do badania
2. Wschodnia Cooperative Oncology Group (ECOG) Status wydajności 0 lub 1

3. Uczestnicy z histologicznie potwierdzającymi stadium II-IIIC (N3) NSCLC (na 8. Międzynarodowe Stowarzyszenie Badania raka płuc) z chorobą, która jest uważana za resekcyjną graniczną przed rozpoczęciem RT lub terapii ogólnoustrojowej.

   A. Pacjenci ze śródoczedzącymi, kontralateralną chorobą N3 będą mogli się włączyć (więcej szczegółów patrz kryteria wykluczenia)

4. Przypadki podmiotu należy przejrzeć w multidyscyplinarnym ustawieniu rady nowotworowej klatki piersiowej przed rejestracją, aby umożliwić odpowiednią dyskusję na temat potencjału resekcji.

5. Uczestnicy muszą mieć dostępną próbkę tkanki nowotworowej do testowania biomarkerów, w tym sekwencjonowanie nowej generacji, aby potwierdzić status EGFR/ALK. Ocena statusu EGFR/ALK można przeprowadzić lokalnie za pomocą metody testowania laboratoryjnego zatwierdzonego przez CLIA.

   A. Źródło tkanki może być formaliną utrwaloną w parafinie (FFPE) poprzedniej próbki biopsji nowotworu. Źródło testowania biomarkerów można uzyskać z zarchiwizowanej tkanki, jeżeli w razie potrzeby lub z nowej biopsji i klinicznie wskazanego

6. Brak głównych powiązanych patologii, które zwiększają ryzyko operacji do niedopuszczalnego poziomu
7. Pojemność funkcji płuc (np. FVC, FEV1, TLC i DLCO) zdolne do tolerowania proponowanej resekcji płuc według chirurga.

8. Odpowiednia normalna funkcja narządów i szpiku zdefiniowana poniżej:

   1. Liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mm3
   2. Hemoglobina większa lub równa 8 g/dl
   3. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) większa lub równa 1000/mm3
   4. Kreatynina mniejsza lub równa 1,5 x łokci lub klirens kreatyniny (CRCL) większy lub równy 40 ml/min
   5. Całkowita bilirubina mniejsza lub równa 1,5 XL (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, który może mieć całkowitą bilirubinę <3,0 mg/dl)
   6. AST, ALT, fosfataza alkaliczna mniejsza lub równa 3 x łokci na lokalne testy
9. Uważa się, że badani są w stanie udzielić świadomej zgody i musieli podpisać i umawiać się z zatwierdzonym przez IRB pisemnym formularzem świadomej zgody. Niniejszą pisemną zgodę należy uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnego standardu opieki.
10. Kobiety potencjału dzieci (WOCBP) muszą mieć negatywne badanie ciąż w surowicy lub moczu w ciągu 30 dni od rozpoczęcia badania.

Kryteria wykluczenia:

1. Obecność choroby przerzutowej (w stadium IV), w tym wysięk opłucnisty.
2. Uczestnicy z chorobą N3 obejmującą ipsilateralną lub kontralateralną skalene lub nadpaklawkowe węzły chłonne. W przypadku podejrzeń klinicznych dotyczących zaangażowania tych węzłów chłonnych można przeprowadzić potwierdzenie patologiczne i biopsję w celu ustalenia ostatecznego kwalifikowalności.
3. Uczestnicy ze znanymi wrażliwymi mutacjami EGFR (L858R lub Exon 19) lub translokacją ALK. W przypadku przeprowadzenia testów należy zastosować test zatwierdzony przez FDA i testować lokalnie.
4. Uczestnicy z przerzutami do mózgu są wykluczeni z tego badania. Wszyscy pacjenci powinni mieć przedsztypowy mózg MRI lub głowę CT z kontrastem w celu potwierdzenia braku choroby śródczaszkowej, na standard zabiegów oceny opieki.
5. Uczestnicy z aktywną chorobą autoimmunologiczną, która wykluczałaby immunoterapię. Uczestnicy z cukrzycą typu I, niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie wymiany hormonalnej, zaburzenia skóry (takie jak bielacie, łuszczyca lub łysienie) nie wymagające leczenia ogólnoustrojowego lub warunki, które nie będą powtarzać się w przypadku braku zewnętrznego wyzwalacza, mogą się włączyć.
6. Uczestnicy z chorobą wymagającą leczenia ogólnoustrojowego albo kortykosteroidami (> 10 mg dziennie równoważnego prednizonu) lub innym lekiem immunosupresyjnym w ciągu 14 dni od rekrutacji. Wdychane lub miejscowe sterydy i nadnercza dawki sterydowe> 10 mg dziennie równoważne prednizonu są dozwolone przy braku choroby autoimmunologicznej.
7. Uczestnicy z poważnymi lub niekontrolowanymi zaburzeniami medycznymi.
8. Uczestnicy z wielkokomórkowymi neuroendokrynnymi rakiem raka nowotworu.
9. Wcześniejsze podanie chemioterapii lub innej terapii przeciwnowotworowej dla NSCLC na wczesnym etapie.
10. Wcześniejsza terapia z przeciwciałem anty-PD- (L) 1, anty-CTLA-4 lub dowolnym innym przeciwciałem skierowanym do szlaków współregulacyjnych komórek T.

11. Uczestnicy z aktywnym zapaleniem wątroby typu B (dodatnie antygen powierzchniowy wirusowego zapalenia wątroby typu B) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatni RNA HCV).

    1. Uczestnicy z poprzednią infekcją HBV lub rozwiązaniem zakażenia HBV (zdefiniowanego jako obecność przeciwciała rdzenia w zapaleniu wątroby typu B i brak HBSAG) są kwalifikowalni. DNA HBV należy uzyskać u tych pacjentów przed randomizacją. Nosiciele HBV lub uczestnicy wymagający terapii przeciwwirusowej nie są uprawnieni do uczestnictwa.
    2. Uczestnicy pozytywni dla przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy PCR jest ujemny dla RNA HCV.
12. Uczestnicy ze słabo kontrolowanym lub nietraktowanym wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV) lub zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Wszystkie następujące kryteria są wymagane do zdefiniowania zakażenia HIV, która jest dobrze kontrolowana, a zatem kwalifikująca się do rejestracji: niewykrywalna wirusowa RNA, liczba CD4 większa lub równa 350, brak historii oportunistycznej infekcji definiującej AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy oraz Stabilny przez co najmniej 4 tygodnie na tych samych lekach przeciw HIV.
13. Aktywne wcześniejsze nowotwory w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem lokalnie uleczalnych nowotworów, które zostały najwyraźniej wyleczone, takie jak podstawowy lub płaskonabłonkowy rak skóry, powierzchowne rak pęcherza pęcherza lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.
14. Historia alergii lub nadwrażliwość na niwolumab lub środki chemioterapii.
15. Historia allogenicznego przeszczepu narządów.
16. Samice, które są w ciąży lub aktywnie karmią piersią lub mężczyzn lub kobiety o potencjale rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznych metod kontroli urodzeń od czasu badań przesiewowych do 90 dni po zakończeniu operacji.