Un estudio de fase I, un solo brazo, de institución única que evalúa la quimioinmunoterapia neoadyuvante con radiación inmunosensibilizante para cáncer de pulmón de células no pequeñas resecables al límite (NEORADJUVANT)

Criterios de inclusión:

1. Edad mayor o igual a 18 años al momento de la entrada del estudio
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Estado de rendimiento de 0 o 1

3. Los participantes con CPNI de estadio IIIC (N3) confirmado histológicamente (según la octava asociación internacional para el estudio de cáncer de pulmón) con enfermedad que se considera un límite resecable antes del inicio de RT o terapia sistémica.

   a. Los pacientes con enfermedad intratorácica y contralateral N3 podrán inscribirse (ver criterios de exclusión para obtener más detalles)

4. Los casos de sujetos deben revisarse en un entorno multidisciplinario de la junta de tumores torácicos antes de la inscripción para permitir una discusión adecuada sobre el potencial de resección.

5. Los participantes deben tener una muestra de tejido tumoral disponible para pruebas de biomarcadores, incluida la secuenciación de próxima generación para confirmar el estado de EGFR/ALK. La evaluación del estado EGFR/ALK se puede realizar localmente a través de un método de prueba de laboratorio aprobado por CLIA.

   a. La fuente de tejido puede ser un bloqueo de parafina fijo de formalina (FFPE) de una muestra previa de biopsia tumoral. La fuente de pruebas de biomarcador se puede obtener de tejido archivado si es adecuada o de una nueva biopsia, si es necesario y se indica clínicamente

6. Ausencia de patologías asociadas principales que aumentan el riesgo de cirugía a un nivel inaceptable
7. Capacidad de función pulmonar (por ejemplo. FVC, FEV1, TLC y DLCO) capaz de tolerar la resección pulmonar propuesta según el cirujano.

8. Función de órgano y médula normal adecuada definida a continuación:

   1. Recuento de plaquetas mayores o igual a 100,000/mm3
   2. Hemoglobina mayor o igual a 8 g/dl
   3. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) mayor o igual a 1000/mm3
   4. Creatinina menor o igual a 1,5 x Uln o aclaramiento de creatinina (CRCL) mayor o igual a 40 ml/min
   5. Bilirrubina total inferior o igual a 1.5 x Uln (excepto los sujetos con síndrome de Gilbert que pueden tener bilirrubina total <3.0 mg/dl)
   6. AST, ALT, fosfatasa alcalina menor o igual a 3 x uln por prueba local
9. Los sujetos se consideran capaces de dar su consentimiento informado y deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB. Este consentimiento por escrito debe obtenerse antes del rendimiento de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no forme parte del estándar de atención normal.
10. Las mujeres del potencial de fomimentación (WOCBP) deben tener pruebas negativas de embarazo en suero o orina dentro de los 30 días posteriores al inicio del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Presencia de enfermedad metastásica (estadio IV), incluidas los efusiones pleurales malignas.
2. Participantes con enfermedad N3 que involucra ganglios linfáticos escalenos ipsilaterales o contralaterales o supraclaviculares. En el caso de la sospecha clínica para la participación de estos ganglios linfáticos, se puede realizar la confirmación patológica y la biopsia para determinar la elegibilidad final.
3. Participantes con mutaciones de EGFR sensibilizantes conocidas (L858R o Exon 19) o translocación de ALK. Si se realizan las pruebas, se debe usar un ensayo aprobado por la FDA y las pruebas se pueden realizar localmente.
4. Los participantes con metástasis cerebrales están excluidos de este estudio. Todos los pacientes deben tener cerebro de MRI o cabeza de tomografía computarizada previa al estudio con el contraste de confirmar la ausencia de enfermedad intracraneal, según los procedimientos de estadificación estándar de atención.
5. Participantes con enfermedad autoinmune activa que impediría la inmunoterapia. Los participantes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requieren reemplazo hormonal, los trastornos de la piel (como el vitiligo, la psoriasis o la alopecia) que no requieren tratamiento sistémico, o las condiciones que no se esperan que se repitan en ausencia de desencadenante externo se permitan inscribirse.
6. Los participantes con una condición que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de prednisona diaria equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la inscripción. Los esteroides inhalados o tópicos, y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal> 10 mg de prednisona diaria equivalente, se permiten en ausencia de enfermedad autoinmune.
7. Participantes con trastornos médicos graves o no controlados.
8. Participantes con histología tumoral de carcinoma neuroendocrino de células grandes.
9. Administración previa de quimioterapia o cualquier otra terapia contra el cáncer para NSCLC en etapa temprana.
10. Terapia previa con un anti-PD- (L) 1, anticuerpo anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo dirigido a vías co-reguladoras de células T.

11. Participantes con hepatitis B activa (antígeno superficial de hepatitis B positivo) o virus de la hepatitis C (ARN positivo del VHC).

    1. Los participantes con infección por VHB pasada o infección por VHB resuelto (definida como la presencia de anticuerpo de núcleo de hepatitis B y la ausencia de HBSAG) son elegibles. El ADN del VHB debe obtenerse en estos pacientes antes de la aleatorización. Los portadores del VHB o aquellos participantes que requieren terapia antiviral no son elegibles para participar.
    2. Los participantes positivos para el anticuerpo de VHC son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.
12. Los participantes con virus de inmunodeficiencia humana mal controlado o no tratado (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Se requieren todos los siguientes criterios para definir una infección por VIH que esté bien controlada y, por lo tanto, es elegible para la inscripción: ARN viral indetectable, recuento de CD4 mayor o igual a 350, sin antecedentes de infección oportunista que define el SIDA en los últimos 12 meses, y Estable durante al menos 4 semanas en los mismos medicamentos contra el VIH.
13. Malignidad previa activa en los últimos 3 años, excepto los cánceres localmente curables que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de la próstata, el cuello uterino o el seno.
14. Historia de alergia o hipersensibilidad al nivolumab o agentes de quimioterapia.
15. Historia del trasplante de órganos alogénicos.
16. Pacientes mujeres embarazadas o activamente amamantando o pacientes machos o femeninos de potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear métodos efectivos anticonceptivos desde el momento del examen hasta los 90 días después de la finalización de la cirugía.