Studie fáze I, s jednou rukou, jednou institucí hodnotící neoadjuvantní chemoimunoterapii imunosensitizačním zářením pro hraniční resekovatelné rakoviny plic s malou buňkou plic (NEORADJUVANT)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk větší nebo rovný 18 let v době vstupu do studie
2. Výkonnost ve východní kooperativní onkologické skupině (ECOG)

3. Účastníci s histologicky potvrzenou fází II-IIIC (N3) NSCLC (podle 8. mezinárodní asociace pro studium rakoviny plic) s onemocněním, které je považováno za hraniční resekovatelné před zahájením RT nebo systémové terapie.

   A. Pacienti s intrathorakálním, kontralaterálním onemocněním N3 se budou moci zaregistrovat (další podrobnosti viz kritéria pro vyloučení)

4. Předpisy musí být přezkoumány případy subjektu v multidisciplinárním nastavení nádorové desky hrudní nádory, aby se umožnila přiměřená diskuse o potenciálu resekce.

5. Účastníci musí mít k dispozici vzorek nádorové tkáně pro testování biomarkerů, včetně sekvenování nové generace, aby se potvrdil stav EGFR/ALK. Posouzení stavu EGFR/ALK může být prováděno lokálně pomocí metody laboratorního testování schváleného CLIA.

   A. Zdrojem tkáně může být formalinový pevný parafinový blok (FFPE) předchozího vzorku biopsie nádoru. Zdroj testování biomarkerů může být získán z archivované tkáně, pokud je to přiměřené nebo z nové biopsie, v případě potřeby a klinicky uvedené

6. Absence hlavních souvisejících patologií, které zvyšují riziko chirurgického zákroku na nepřijatelnou úroveň
7. Plicní funkční kapacita (např. FVC, FEV1, TLC a DLCO) schopné tolerovat navrhovanou resekci plic podle chirurga.

8. Přiměřená normální funkce orgánů a dřeně je definována níže:

   1. Počet krevních destiček větší než nebo roven 100 000/mm3
   2. Hemoglobin větší nebo roven 8 g/dl
   3. Absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo roven 1000/mm3
   4. Kreatinin menší nebo rovný 1,5 x uLN nebo kreatininové clearance (CRCL) větší nebo roven 40 ml/min
   5. Celkový bilirubin menší nebo rovný 1,5 x ULN (s výjimkou subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin <3,0 mg/dl)
   6. AST, alt, alkalická fosfatáza menší nebo rovná 3 x ULN na místní testování
9. Subjekty jsou považovány za schopné poskytnout informovaný souhlas a musely být podepsány a datovány schváleným formulářem písemného informovaného souhlasu schváleného IRB. Tento písemný souhlas musí být získán před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí normální úrovně péče.
10. Ženy porodu (WOCBP) musí mít negativní testování v séru nebo moči do 30 dnů od zahájení studie.

Kritéria pro vyloučení:

1. Přítomnost metastatického (fáze IV) onemocnění, včetně maligního pleurálního výpotku.
2. Účastníci s onemocněním N3 zahrnující ipsilaterální nebo kontralaterální scalene nebo supraclavikulární lymfatické uzliny. V případě klinického podezření na postižení těchto lymfatických uzlin může být pro stanovení konečné způsobilosti sledováno patologické potvrzení a biopsii.
3. Účastníci se známými senzibilizačními mutacemi EGFR (L858R nebo Exon 19) nebo translokací ALK. Pokud je testování provedeno, měl by být použit testování schválený FDA a testování může být provedeno lokálně.
4. Z této studie jsou vyloučeni účastníci s mozkovými metastázami. Všichni pacienti by měli mít před studie MRI mozek nebo CT hlavu s kontrastem, aby se potvrdila nepřítomnost intrakraniálních onemocnění, podle standardu postupů stagingu péče.
5. Účastníci s aktivním autoimunitním onemocněním, které by vylučovalo imunoterapii. Účastníci s diabetes mellitus typu I, hypotyreóza vyžadující pouze náhradu hormonů, poruchy kůže (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémové ošetření nebo se neočekává, že se neočekávají, že se budou opakovat v nepřítomnosti vnějšího spouštěče.
6. Účastníci se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denně ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od zápisu. Inhalované nebo topické steroidy a dávky steroidů na náhradu nadledvin> 10 mg denně ekvivalentu prednisonu, jsou povoleny v nepřítomnosti autoimunitního onemocnění.
7. Účastníci s vážnými nebo nekontrolovanými lékařskými poruchami.
8. Účastníci s histologií nádoru s velkým buňkam neuroendokrinního karcinomu.
9. Předchozí podávání chemoterapie nebo jakékoli jiné rakovinné terapie pro NSCLC v rané fázi.
10. Předchozí terapie anti-PD- (L) 1, anti-CTLA-4 protilátkou nebo jakoukoli jinou protilátkou zaměřenou na koregulační dráhy T-buněk.

11. Účastníci s aktivní hepatitidou B (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B) nebo virem hepatitidy C (pozitivní HCV RNA).

    1. Účastníci s minulou infekcí HBV nebo rozlišenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky hepatitidy B a absence HBSAG) jsou způsobilí. HBV DNA musí být získána u těchto pacientů před randomizací. Dopravci HBV nebo účastníci vyžadující antivirovou terapii nejsou způsobilí k účasti.
    2. Účastníci pozitivní na protilátku HCV jsou způsobilí pouze tehdy, pokud je PCR negativní pro HCV RNA.
12. Účastníci se špatně kontrolovaným nebo neošetřeným virem lidské imunodeficience (HIV) nebo syndromem získané imunodeficience (AIDS). Všechna následující kritéria jsou vyžadována k definování infekce HIV, která je dobře kontrolovaná, a proto způsobilá pro zápis: nezjistitelná virová RNA, počet CD4 větší než nebo roven 350, žádná anamnéza AIDS definující oportunistickou infekci v posledních 12 měsících a Stabilní po dobu nejméně 4 týdnů na stejných anti-HIV lécích.
13. Aktivní předchozí malignita během předchozích 3 let, s výjimkou místně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchní rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
14. Historie alergie nebo hypersenzitivity vůči nivolumabu nebo chemoterapeutickým látkám.
15. Historie transplantace alogenních orgánů.
16. Pacienti, kteří jsou těhotné nebo aktivně kojí nebo muži nebo pacienti s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni použít efektivní metody antikoncepce z doby screeningu na 90 dní po dokončení chirurgického zákroku.