Badanie DARA-MVI (Daratumumab w mikroangiopatii po przeszczepieniu nerki) (DARA-MVI)

Mikroangiopatia zapalna (MVI) to cecha histologiczna związana z uszkodzeniem zależnym od przeciwciał oraz niekorzystnymi długoterminowymi wynikami przeszczepu nerki. Jednak optymalne postępowanie w MVI – szczególnie w przypadkach ujemnych pod względem C4d i przeciwciał swoistych dla dawcy (DSA) – pozostaje nieokreślone. Najnowsze dane sugerują, że aktywacja komórek plazmatycznych i długożyjących limfocytów B pamięci może przyczyniać się do utrzymującego się uszkodzenia śródbłonka nawet przy braku krążących DSA.

Daratumumab, ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko CD38, wykazał silną deplecję komórek plazmatycznych i efekty immunomodulacyjne w chorobach autoimmunologicznych oraz w wczesnych doniesieniach dotyczących odrzucenia zależnego od przeciwciał (ABMR) opornego na standardową terapię. Opierając się na tych dowodach, badanie DARA-MVI ma na celu ocenę, czy daratumumab może zmniejszyć mikroangiopatię zapalną i ustabilizować funkcję przeszczepu u biorców przeszczepu nerki z potwierdzoną biopsją MVI, ale ujemnym barwieniem C4d.

Jest to prospektywne, randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie obejmujące dorosłych biorców przeszczepu nerki, u których wykonano biopsję wskaźnikową lub kontrolną ujawniającą MVI (kłębuszkowe zapalenie nerek [g] i/lub okołokanalikowe zapalenie naczyń włosowatych [ptc] ≥ 1). Uczestnicy zostaną randomizowani w stosunku 1:1 do otrzymania (1) podskórnej terapii daratumumabem (1800 mg miesięcznie przez 3 miesiące) lub (2) obserwacji w ramach standardowego monitorowania klinicznego. Nierandomizowana grupa odniesienia biorców przeszczepu z ujemnym wynikiem biopsji, ujemnym DSA i ujemnym dd-cfDNA posłuży jako porównawcza linia bazowa dla trajektorii biomarkerów.

Wszyscy uczestnicy będą poddani ustrukturyzowanej obserwacji przez 12 miesięcy, w tym seryjnej ocenie funkcji przeszczepu, dd-cfDNA (frakcji i liczby kopii) oraz DSA na początku i co 3 miesiące. Powtórna biopsja po 12 miesiącach oceni odpowiedź histologiczną (zmianę w skali Banff MVI: g + ptc).

Głównym celem jest ustalenie, czy daratumumab zmniejsza mikroangiopatię zapalną w porównaniu z obserwacją. Cele drugorzędowe obejmują ocenę zmian w pozakomórkowym DNA pochodzącym od dawcy, pojawienia się lub ustąpienia DSA, szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) oraz wyników bezpieczeństwa (zdarzenia niepożądane, infekcje i cytopenia).

Badanie ma również na celu zbadanie korelacji między histologicznymi, molekularnymi (dd-cfDNA) i serologicznymi (DSA) wskaźnikami aktywności alloiimmunologicznej. Pomoże to określić, czy daratumumab może przerwać podkliniczne uszkodzenie alloiimmunologiczne i opóźnić przewlekłe pogorszenie funkcji przeszczepu.

Jeśli się powiedzie, to badanie może zdefiniować nowe podejście terapeutyczne do mikroangiopatii zapalnej niezależnej od przeciwciał oraz wyjaśnić rolę terapii skierowanych przeciwko komórkom plazmatycznym w złożonych odpowiedziach immunologicznych po przeszczepie.