Faza II/III badania klinicznego oceniającego HLX07 w skojarzeniu z serplulimabem i chemioterapią w porównaniu z placebo w połączeniu z serplulimabem lub pembrolizumabem i chemioterapią jako leczenie pierwszego rzutu w zaawansowanym płaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym raku płuca

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci dobrowolnie uczestniczą w tym badaniu klinicznym, w pełni rozumieją i zostali poinformowani o badaniu, podpisali formularz świadomej zgody (ICF) i są gotowi przestrzegać oraz są w stanie wykonać wszystkie procedury badania.
2. Mężczyźni lub kobiety, w wieku 18 lat lub starsi w momencie podpisania ICF.
3. Histologicznie potwierdzony rak płaskonabłonkowy NSCLC w stadium IIIB/IIIC lub IV (według 8. edycji AJCC), niekwalifikujący się do operacji lub radykalnej radioterapii.

4. Pacjenci muszą dostarczyć wystarczającą ilość tkanki nowotworowej spełniającą wymagania jakościowe do określenia poziomów ekspresji EGFR i PD-L1.

   Uwaga: Należy dostarczyć utrwalone formaliną próbki guza (bloczki parafinowe lub niebarwione skrawki, spełniające kryteria kontroli jakości do testowania) pobrane ze zmian, które nie były poddane radioterapii w momencie lub po rozpoznaniu miejscowo zaawansowanego/nawracającego lub odległego przerzutowego raka płaskonabłonkowego płuca (sqNSCLC) (z najnowszej operacji lub biopsji, najlepiej w ciągu pół roku przed randomizacją).
   Dla powyższych próbek należy również dostarczyć odpowiednie raporty patologiczne.
   Szczegółowe wymagania dotyczące próbek tkanek znajdują się w Podręczniku Operacyjnym Laboratorium.

5. Brak wcześniejszego leczenia systemowego miejscowo zaawansowanego/nawracającego lub odległego przerzutowego sqNSCLC.
   Pacjenci, którzy otrzymali wcześniejsze leczenie uzupełniające lub neoadjuwantowe, mogą zostać włączeni, jeśli leczenie uzupełniające/neoadjuwantowe zostało zakończone co najmniej 6 miesięcy przed rozpoznaniem miejscowo zaawansowanego/nawracającego lub odległego przerzutowego sqNSCLC.
6. Wcześniejsza niesystemowa terapia przeciwnowotworowa lub chińska ziołowa terapia przeciwnowotworowa musiała się zakończyć ≥ 2 tygodnie przed randomizacją, a związane z leczeniem działania niepożądane (AE) ustąpiły do stopnia ≤ 1 według Wspólnej Terminologii Kryteriów Działań Niepożądanych (CTCAE) 6.0 (z wyjątkiem łysienia stopnia 2).

7. Co najmniej jedna mierzalna zmiana docelowa oceniona przez BICR zgodnie z RECIST v1.1 w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.

   Uwaga: Mierzalnych zmian docelowych nie można wybierać z miejsc po wcześniejszej radioterapii.
   Zmiana w miejscu po wcześniejszej radioterapii może zostać wybrana jako zmiana docelowa, jeśli jest to jedyna dostępna zmiana, i należy dostarczyć dane obrazowe zmiany przed i po jednoznacznej progresji po radioterapii.

8. Wskaźnik sprawności ECOG 0 lub 1 w ciągu 7 dni przed randomizacją.
9. Przewidywana długość życia ≥ 12 tygodni.
10. Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) (-) i przeciwciało przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) (-); jeśli HBsAg (+) lub HBcAb (+), kwas deoksyrybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV-DNA) musi być < 2500 kopii/ml lub 500 IU/ml lub w zakresie normy dla danego ośrodka.
11. Przeciwciała HCV (-); jeśli przeciwciała HCV (+), test HCV-RNA musi być ujemny przed włączeniem.
    Uczestnicy z koinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu B i C zostaną wykluczeni (dodatni wynik testu na HBsAg lub HBcAb i dodatni wynik testu na przeciwciała HCV).
12. Prawidłowe funkcje głównych narządów zgodnie z poniższymi kryteriami

13. Pacjentki muszą spełniać jeden z poniższych warunków:

    • Po menopauzie (zdefiniowanej jako brak miesiączki przez co najmniej 1 rok bez udokumentowanej przyczyny innej niż menopauza), lub
    • Sterylizowane chirurgicznie (usunięcie jajników i/lub macicy), lub

    • Płodne, ale muszą:

      • mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed randomizacją, i
      • zgodzić się na stosowanie antykoncepcji o rocznym wskaźniku niepowodzenia < 1% lub na powstrzymanie się od stosunków płciowych (unikania heteroseksualnych stosunków) od podpisania formularza świadomej zgody do co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leków badanych (antykoncepcja o rocznym wskaźniku niepowodzenia < 1% obejmuje obustronną podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, prawidłowe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych hamujących owulację, wewnątrzmaciczne urządzenia uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne), i nie oddawać komórek jajowych w tym okresie, i
      • nie karmić piersią.
14. Pacjenci płci męskiej muszą: zgodzić się na powstrzymanie się od stosunków płciowych (unikania heteroseksualnych stosunków) lub podjąć środki antykoncepcyjne w następujący sposób: pacjenci płci męskiej z ciężarną partnerką lub partnerką zdolną do zajścia w ciążę muszą powstrzymywać się od stosunków płciowych lub stosować środki antykoncepcyjne w okresie leczenia lekami badanymi i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce, aby zapobiec ekspozycji zarodka na lek.
    Okresowe powstrzymywanie się (np. antykoncepcja oparta na kalendarzu, fazie owulacyjnej, podstawowej temperaturze ciała lub fazie poowulacyjnej) i wytrysk zewnętrzny są nieodpowiednimi metodami antykoncepcji.
    W tym okresie zabronione jest oddawanie nasienia.
15. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali denosumab i kwalifikują się oraz zgadzają na przejście na bisfosfoniany w przypadku przerzutów do kości.

Kryteria wyłączenia:

1. Histologicznie potwierdzony nie-płaskonabłonkowy NSCLC.
   Guzy mieszane będą klasyfikowane według dominującego typu komórek.
   Pacjenci z komponentem drobnokomórkowym lub rakiem neuroendokrynnym nie kwalifikują się.
   W przypadku histologii niebędącej drobnokomórkową, pacjenci z dominującym komponentem płaskonabłonkowym (np. gruczołowo-płaskonabłonkowym) kwalifikują się.

2. Znana mutacja uczulająca EGFR, rearanżacja genu ALK/ROS1 lub inne aktywne onkogeny napędowe, dla których istnieją lokalnie zatwierdzone celowane terapie pierwszego rzutu.

   Uwaga: Jeśli status EGFR, ALK, ROS1 i innych aktywnych onkogenów napędowych jest nieznany, testowanie nie jest obowiązkowe, chyba że istnieją czynniki wysokiego ryzyka (takie jak niepalące pacjentki), w takich okolicznościach można rozważyć testowanie EGFR i innych mutacji.

3. Inne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat lub aktywne.
   Pacjenci z wyleczonymi guzami miejscowymi, takimi jak rak podstawnokomórkowy, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak gruczołu krokowego in situ, rak szyjki macicy in situ i rak piersi in situ, kwalifikują się.
4. Planowany lub przebyty przeszczep narządu lub szpiku kostnego.
5. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, osierdziowy lub wodobrzusze.

6. Aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub znane lub rozpoznane podczas badań przesiewowych zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych w przebiegu nowotworu.
   Jednak następujący pacjenci mogą zostać włączeni:

   • Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu (tj. bez postępujących objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego spowodowanych przerzutami do mózgu, bez konieczności terapii glikokortykosteroidami i wielkość zmiany ≤ 1,5 cm) mogą zostać włączeni, ale wymagane jest regularne obrazowanie mózgu jako miejsca zmiany.
   • Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, które były stabilne przez co najmniej 1 miesiąc, bez dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu, i z glikokortykosteroidami odstawionymi ≥ 3 dni przed randomizacją.

   Stabilność przerzutów do mózgu powinna zostać potwierdzona przed randomizacją.

7. Ucisk rdzenia kręgowego, który nie został wyleczony radykalną operacją i/lub radioterapią.
8. Krwioplucie o klinicznie istotnym nasileniu powikłane zespołem żyły głównej górnej.
9. Zawał mięśnia sercowego i słabo kontrolowane zaburzenia rytmu serca (w tym odstępy QTc ≥ 450 ms dla mężczyzn i ≥ 470 ms dla kobiet) (odstępy QTc obliczane według wzoru Fridericii) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją;
10. Niewydolność serca wg NYHA w klasie III-IV lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% w badaniu echokardiograficznym.
11. Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥ 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg), z wywiadem przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
12. Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 2 według CTCAE 6.0.
13. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
14. Aktywna gruźlica płuc.
15. Wywiad lub aktywna śródmiąższowa choroba płuc, pylica, popromienne zapalenie płuc, polekowe zapalenie płuc lub ciężkie upośledzenie czynności płuc, które może zakłócać wykrywanie i postępowanie w przypadku podejrzenia polekowego uszkodzenia płuc.
16. Znane aktywne lub podejrzewane choroby autoimmunologiczne.
    Pacjenci z wywiadem choroby autoimmunologicznej, która nie wymagała systemowej terapii immunosupresyjnej przez co najmniej 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym, mogą zostać włączeni.
17. Leczenie żywymi szczepionkami w ciągu 28 dni przed randomizacją.
    Dopuszczalne są inaktywowane sezonowe szczepionki przeciw grypie i szczepionki przeciw COVID-19, ale nie dopuszcza się żywych atenuowanych szczepionek przeciw grypie do stosowania donosowego.
18. Wymagane leczenie systemowymi glikokortykosteroidami (> 10 mg/dobę równoważnika prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed randomizacją lub podczas badania.
    Jednak pacjenci mogą zostać włączeni pod następującymi warunkami: przy braku aktywnej choroby autoimmunologicznej, pacjentom wolno stosować miejscowe lub wziewne glikokortykosteroidy i zastępczą terapię glikokortykosteroidami nadnerczy w dawce równoważnej ≤ 10 mg/dobę prednizonu.
19. Każda aktywna infekcja wymagająca systemowej terapii przeciwinfekcyjnej lub stosowanie systemowej terapii przeciwinfekcyjnej w ciągu 14 dni przed randomizacją.
20. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed randomizacją; duży zabieg chirurgiczny w tym badaniu definiuje się jako każdy zabieg, który wymaga co najmniej 3 tygodni czasu rekonwalescencji pooperacyjnej przed rozpoczęciem leczenia badanego.
    Pacjenci z wywiadem biopsji igłowej guza lub nacięciowej biopsji węzła chłonnego mogą zostać włączeni.
21. Radykalna radioterapia w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją.
    Uwaga: Zgodnie z lokalnymi wytycznymi leczenia dopuszczalna jest radioterapia paliatywna kości lub radioterapia paliatywna powierzchownych zmian, która powinna była zostać zakończona 2 tygodnie przed randomizacją.
    Nie dopuszcza się radioterapii obejmującej ponad 30% obszaru szpiku kostnego w ciągu 28 dni przed randomizacją.
22. Wcześniejsze stosowanie innych przeciwciał/leków przeciwko punktom kontroli immunologicznej, takich jak PD-1, PD-L1, CTLA4 itp. Pacjenci z wcześniejszą systemową terapią przeciwciałem monoklonalnym anty-EGFR.
23. Obecny udział w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym lub zakończenie poprzedniego leczenia w badaniu klinicznym jest oddalone o mniej niż 14 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia w tym badaniu.
24. Znany wywiad ciężkiej alergii na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
25. Znana alergia na jakiekolwiek składniki karboplatyny lub paklitakselu (lub nab-paklitakselu).
26. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
27. Znany wywiad nadużywania substancji psychotropowych lub narkotyków; wywiad nadużywania alkoholu.
28. Obecność jakichkolwiek innych czynników, które mogą prowadzić do przedwczesnego zakończenia badania w ocenie badacza.