Uno studio clinico di fase II/III per valutare HLX07 in combinazione con Serplulimab e chemioterapia rispetto al placebo in combinazione con Serplulimab o Pembrolizumab e chemioterapia come trattamento di prima linea nel carcinoma polmonare non a piccole cellule squamoso avanzato

Criteri di inclusione:

1. I pazienti partecipano volontariamente a questo studio clinico, comprendono appieno e sono stati informati sullo studio, hanno firmato il modulo di consenso informato (ICF) e sono disposti a seguire e in grado di completare tutte le procedure dello studio.
2. Maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni al momento della firma dell'ICF.
3. Conferma istologica di NSCLC squamoso in stadio IIIB/IIIC o IV (AJCC 8a edizione) non idoneo per chirurgia o radioterapia radicale.

4. I pazienti devono fornire sufficienti tessuti tumorali che soddisfino i requisiti qualitativi per la determinazione dei livelli di espressione di EGFR e PD-L1.

   Nota: Devono essere forniti campioni tumorali fissati in formalina (blocchi di paraffina o sezioni non colorate, che soddisfano i criteri di controllo di qualità per i test) raccolti da lesioni che non hanno ricevuto radioterapia al momento o dopo la diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule squamoso (sqNSCLC) localmente avanzato/recidivante o metastatico a distanza (dall'intervento chirurgico o biopsia più recente, preferibilmente entro sei mesi prima della randomizzazione). Devono essere forniti anche i relativi referti istopatologici per i suddetti campioni. Per i requisiti dettagliati sui campioni tissutali, consultare il Manuale Operativo del Laboratorio.

5. Assenza di precedenti trattamenti sistemici per sqNSCLC localmente avanzato/recidivante o metastatico a distanza. I pazienti che hanno ricevuto precedenti terapie adiuvanti o neoadiuvanti possono essere arruolati se la terapia adiuvante/neoadiuvante è stata completata almeno 6 mesi prima della diagnosi di sqNSCLC localmente avanzato/recidivante o metastatico a distanza.
6. Eventuali precedenti terapie antitumorali non sistemiche o terapie antitumorali a base di erbe cinesi devono essere terminate ≥ 2 settimane prima della randomizzazione, e gli eventi avversi correlati al trattamento devono essere risolti a Grado ≤ 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 6.0 (eccetto alopecia di Grado 2).

7. Almeno una lesione bersaglio misurabile valutata da BICR secondo RECIST v1.1 entro 4 settimane prima della randomizzazione.

   Nota: Le lesioni bersaglio misurabili non possono essere selezionate da siti di precedenti radioterapie. Una lesione in un sito di precedente radioterapia può essere selezionata come lesione bersaglio se è l'unica lesione disponibile, e deve fornire i dati di imaging della lesione prima e dopo una progressione inequivocabile dopo la radioterapia.

8. Un punteggio di performance status ECOG di 0 o 1 entro 7 giorni prima della randomizzazione.
9. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
10. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) (-) e anticorpo contro il core dell'epatite B (HBcAb) (-); se HBsAg (+) o HBcAb (+), il DNA del virus dell'epatite B (HBV-DNA) deve essere < 2.500 copie/mL o 500 UI/mL o entro il range normale del sito.
11. Anticorpo HCV (-); se anticorpo HCV (+), il test HCV-RNA deve essere negativo prima dell'arruolamento. I partecipanti co-infettati con epatite B e C saranno esclusi (test positivo per HBsAg o HBcAb e positivo per anticorpo HCV).
12. Funzioni degli organi principali adeguate come definito dai seguenti criteri

13. Le pazienti di sesso femminile devono soddisfare una delle seguenti condizioni:

    • Post-menopausa (definita come amenorrea per almeno 1 anno senza causa documentata diversa dalla menopausa), o
    • Sterilizzate chirurgicamente (rimozione delle ovaie e/o dell'utero), o

    • Fertili, ma devono:

      • avere un test di gravidanza sierico negativo entro 7 giorni prima della randomizzazione, e
      • accettare di utilizzare contraccettivi con un tasso di fallimento annuo < 1% o di rimanere astinenti (evitare rapporti eterosessuali) dalla firma del consenso informato fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci dello studio (i contraccettivi con un tasso di fallimento annuo < 1% includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, l'uso corretto di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio ormonale e dispositivi intrauterini contenenti rame), e non donare ovuli durante questo periodo, e
      • non allattare.
14. I pazienti di sesso maschile devono: accettare di rimanere astinenti (evitare rapporti eterosessuali) o adottare misure contraccettive come segue: i pazienti maschi con una partner incinta o una partner in età fertile devono rimanere astinenti o adottare misure contraccettive per la contraccezione durante il periodo di trattamento con i farmaci dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose per prevenire l'esposizione del farmaco all'embrione. L'astinenza periodica (ad esempio, contraccezione basata sul giorno del calendario, fase ovulatoria, temperatura basale o fase post-ovulatoria) e l'eiaculazione esterna sono metodi contraccettivi non idonei. La donazione di sperma è vietata durante questo periodo.
15. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto denosumab e sono idonei e accettano di passare ai bifosfonati per le metastasi ossee.

Criteri di esclusione:

1. Conferma istologica di NSCLC non squamoso. I tumori misti saranno classificati in base al tipo cellulare predominante. I pazienti con componente a piccole cellule o componente di carcinoma neuroendocrino non sono idonei. Per l'istologia non a piccole cellule, i pazienti con componente squamoso predominante (ad esempio, adenosquamoso) sono idonei.

2. Mutazione sensibilizzante EGFR nota, riarrangiamento genico ALK/ROS1 o altri oncogeni driver azionabili per i quali esistono terapie mirate di prima linea approvate localmente.

   Nota: Se lo stato di EGFR, ALK, ROS1 e altri oncogeni driver azionabili è sconosciuto, il test non è obbligatorio, a meno che non ci siano fattori di alto rischio (come pazienti di sesso femminile non fumatori), in cui circostanze può essere considerato il test per EGFR e altre mutazioni.

3. Altri tumori maligni entro 5 anni o attivi. Sono idonei i pazienti con tumori localizzati che sono stati curati, come carcinoma a cellule basali, carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma prostatico in situ, carcinoma cervicale in situ e carcinoma mammario in situ.
4. Trapianto di organi o midollo osseo programmato o precedente.
5. Versamento pleurico, pericardico o ascite incontrollabili.

6. Metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa note o diagnosticate allo screening. Tuttavia, i seguenti pazienti possono essere arruolati:

   • I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche (cioè, nessun sintomo progressivo del sistema nervoso centrale causato dalle metastasi cerebrali, nessuna necessità di terapia con glucocorticoidi e dimensione della lesione ≤ 1,5 cm) possono essere arruolati, ma sono tenuti a ricevere imaging cerebrale regolare come sito di lesione.
   • I pazienti con metastasi cerebrali trattate che sono state stabili per almeno 1 mese, senza evidenza di nuove o ingrandite metastasi cerebrali, e con glucocorticoidi interrotti ≥ 3 giorni prima della randomizzazione.

   Le metastasi cerebrali stabili devono essere confermate prima della randomizzazione.

7. Compressione del midollo spinale non curata con chirurgia radicale e/o radioterapia.
8. Emottisi clinicamente significativa complicata da sindrome della vena cava superiore.
9. Infarto del miocardio e aritmie scarsamente controllate (inclusi intervalli QTc ≥ 450 ms per maschi e ≥ 470 ms per femmine) (gli intervalli QTc sono calcolati con la formula di Fridericia) entro 6 mesi prima della randomizzazione;
10. Insufficienza cardiaca NYHA Classe III-IV o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% all'ecocardiografia.
11. Ipertensione inadeguatamente controllata (definita come pressione sanguigna sistolica ≥ 150 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica ≥ 100 mmHg), con anamnesi di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
12. Neuropatia periferica di Grado ≥ 2 secondo CTCAE 6.0.
13. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
14. Tubercolosi polmonare attiva.
15. Anamnesi di o polmonite interstiziale attiva, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni, polmonite correlata a farmaci o grave compromissione della funzione polmonare che possa interferire con il rilevamento e la gestione di sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco.
16. Malattie autoimmuni attive o sospette note. Sono consentiti i pazienti con anamnesi di malattia autoimmune che non ha richiesto terapia immunosoppressiva sistemica per almeno 12 mesi prima dello screening.
17. Trattamento con vaccini vivi entro 28 giorni prima della randomizzazione. Sono consentiti vaccini influenzali stagionali inattivati e vaccini COVID-19, ma non sono consentiti vaccini influenzali attenuati vivi per uso intranasale.
18. Trattamento con glucocorticoidi sistemici (> 10 mg/giorno di dosaggio equivalente di prednisone) o altri farmaci immunosoppressivi richiesti entro 14 giorni prima della randomizzazione o durante lo studio. Tuttavia, i pazienti possono essere arruolati nelle seguenti condizioni: in assenza di malattia autoimmune attiva, i pazienti possono utilizzare glucocorticoidi topici o inalati e terapia sostitutiva con glucocorticoidi surrenali a una dose equivalente a ≤ 10 mg/giorno di efficacia di prednisone.
19. Qualsiasi infezione attiva che richieda terapia anti-infettiva sistemica o uso di terapia anti-infettiva sistemica entro 14 giorni prima della randomizzazione.
20. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima della randomizzazione; la chirurgia maggiore in questo studio è definita come qualsiasi intervento chirurgico che richiede almeno 3 settimane di tempo di recupero postoperatorio prima di ricevere il trattamento dello studio. Sono consentiti i pazienti con anamnesi di biopsia con ago del tumore o biopsia incisionale dei linfonodi.
21. Radioterapia radicale entro 3 mesi prima della randomizzazione. Nota: È consentita la radioterapia palliativa alle ossa o la radioterapia palliativa alle lesioni superficiali secondo le linee guida di trattamento locali, che dovrebbero essere state completate 2 settimane prima della randomizzazione. Non è consentita la radioterapia che copre più del 30% dell'area del midollo osseo entro 28 giorni prima della randomizzazione.
22. Uso precedente di altri anticorpi/farmaci contro checkpoint immunitari, come PD-1, PD-L1, CTLA4, ecc. Pazienti con precedente terapia sistemica con anticorpo monoclonale anti-EGFR.
23. Partecipazione attuale a qualsiasi altro studio clinico, o la fine del precedente trattamento di studio clinico è a meno di 14 giorni dall'inizio pianificato del trattamento di studio in questo studio.
24. Anamnesi nota di grave allergia a qualsiasi anticorpo monoclonale.
25. Allergia nota a qualsiasi componente del carboplatino o paclitaxel (o nab-paclitaxel).
26. Donne in gravidanza o che allattano.
27. Anamnesi nota di abuso di sostanze psicoattive o abuso di droghe; anamnesi di abuso di alcol.
28. Presenza di qualsiasi altro fattore che possa portare a un'interruzione prematura dello studio come giudicato dallo sperimentatore.