Fáze II/III klinické studie k vyhodnocení HLX07 v kombinaci se serplulimabem a chemoterapií versus placebo v kombinaci se serplulimabem nebo pembrolizumabem a chemoterapií jako léčba první linie u pokročilého dlaždicobuněčného nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria zařazení:

1. Pacienti se do této klinické studie dobrovolně zapojí, plně rozumí a byli informováni o studii, podepsali informovaný souhlas (ICF) a jsou ochotni dodržovat a schopni dokončit všechny studijní procedury.
2. Muž nebo žena, ve věku 18 let nebo starší v době podpisu ICF.
3. Histologicky potvrzený dlaždicobuněčný NSCLC (sqNSCLC) ve stadiu IIIB/IIIC nebo IV (AJCC 8. vydání), nevhodný pro chirurgický zákrok nebo radikální radioterapii.

4. Pacienti musí poskytnout dostatečné nádorové tkáně splňující kvalitativní požadavky pro stanovení hladin exprese EGFR a PD-L1.

   Poznámka: Měly by být poskytnuty formalinem fixované nádorové vzorky (parafínové bloky nebo nebarvené řezy, splňující kritéria kontroly kvality pro testování) odebrané z lézí, které nebyly ozářeny v době diagnózy nebo po ní u lokálně pokročilého/recidivujícího nebo vzdáleně metastazujícího dlaždicobuněčného nemalobuněčného karcinomu plic (sqNSCLC) (z poslední operace nebo biopsie, nejlépe do půl roku před randomizací).
   K výše uvedeným vzorkům musí být také poskytnuty příslušné patologické zprávy.
   Podrobné požadavky na tkáňové vzorky viz Laboratorní provozní manuál.

5. Absence předchozí systémové léčby pro lokálně pokročilý/recidivující nebo vzdáleně metastazující sqNSCLC.
   Pacienti, kteří podstoupili předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní terapii, mohou být zařazeni, pokud byla adjuvantní/neoadjuvantní léčba dokončena alespoň 6 měsíců před diagnózou lokálně pokročilého/recidivujícího nebo vzdáleně metastazujícího sqNSCLC.
6. Předchozí nesystémová protinádorová léčba nebo protinádorová léčba čínskými bylinami musí být ukončena ≥ 2 týdny před randomizací a léčbou související nežádoucí účinky (AE) se musí podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 6.0 upravit na stupeň ≤ 1 (kromě alopecie stupně 2).

7. Nejméně jedna měřitelná cílové léze hodnocená BICR podle RECIST v1.1 do 4 týdnů před randomizací.

   Poznámka: Měřitelné cílové léze nelze vybrat z míst předchozí radioterapie.
   Léze v místě předchozí radioterapie může být vybrána jako cílové léze, pokud je to jediná dostupná léze, a měla by poskytnout zobrazovací data léze před a po jednoznačné progresi po radioterapii.

8. Skóre výkonnostního stavu ECOG 0 nebo 1 do 7 dnů před randomizací.
9. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
10. Povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) (-) a protilátka proti jádru hepatitidy B (HBcAb) (-); pokud je HBsAg (+) nebo HBcAb (+), deoxyribonukleová kyselina viru hepatitidy B (HBV-DNA) musí být < 2 500 kopií/ml nebo 500 IU/ml nebo v rámci normálního rozmezí tohoto pracoviště.
11. Protilátka proti HCV (-); pokud je protilátka proti HCV (+), testování HCV-RNA musí být negativní před zařazením.
    Účastníci s koinfekcí hepatitidy B a C budou vyloučeni (testováni pozitivně na HBsAg nebo HBcAb a pozitivně na protilátku proti HCV).
12. Dostatečné funkce hlavních orgánů definované následujícími kritérii

13. Pacientky musí splňovat jednu z následujících podmínek:

    • Po menopauze (definováno jako amenorea alespoň 1 rok bez zdokumentované příčiny jiné než menopauza), nebo
    • Chirurgicky sterilizované (odstranění vaječníků a/nebo dělohy), nebo

    • Plodné, ale musí:

      • být testovány negativně na sérový těhotenský test do 7 dnů před randomizací, a
      • souhlasit s používáním antikoncepce s roční mírou selhání < 1 % nebo zůstat abstinentní (vyhýbat se heterosexuálnímu pohlavnímu styku) od podpisu informovaného souhlasu do alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijních léků (antikoncepce s roční mírou selhání < 1 % zahrnuje oboustrannou tubární ligaci, mužskou sterilizaci, správné užívání hormonálních kontraceptiv inhibujících ovulaci, hormonálně uvolňující nitroděložní tělíska a měděná nitroděložní tělíska), a během tohoto období nedarovat vajíčka, a
      • nekojit.
14. Pacienti mužského pohlaví musí: souhlasit s abstinencí (vyhýbání se heterosexuálnímu pohlavnímu styku) nebo přijmout následující antikoncepční opatření: mužští pacienti s těhotnou partnerkou nebo partnerkou s reprodukčním potenciálem musí zůstat abstinentní nebo přijmout antikoncepční opatření pro antikoncepci během léčebného období se studijními léky a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce, aby zabránili expozici embrya léku.
    Periodická abstinence (např. antikoncepce založená na kalendářních dnech, ovulační fázi, bazální tělesné teplotě nebo postovulační fázi) a vnější ejakulace jsou nevhodné metody antikoncepce.
    Během tohoto období je zakázáno darování spermií.
15. Pacienti, kteří dříve dostávali denosumab a jsou způsobilí pro a souhlasí s přechodem na bisfosfonáty pro kostní metastázy.

Kritéria vyloučení:

1. Histologicky potvrzený ne-sqNSCLC.
   Smíšené nádory budou klasifikovány podle převládajícího buněčného typu.
   Pacienti s malobuněčnou složkou nebo složkou neuroendokrinního karcinomu nejsou způsobilí.
   U nemalobuněčné histologie jsou způsobilí pacienti s převládající dlaždicobuněčnou složkou (např. adenoskvamózní).

2. Známá EGFR-senzitivní mutace, přestavba genu ALK/ROS1 nebo jiné cílitelné onkogenní řidiče, pro které existují lokálně schválené cílené terapie první linie.

   Poznámka: Pokud je stav EGFR, ALK, ROS1 a dalších cílitelných onkogenních řidičů neznámý, testování není povinné, pokud neexistují vysokorizikové faktory (jako nekuřačky pacientky), za kterých okolností může být zváženo testování EGFR a dalších mutací.

3. Jiné malignity do 5 let nebo aktivní.
   Pacienti s lokalizovanými nádory, které byly vyléčeny, jako je bazocelulární karcinom, dlaždicobuněčný karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom prostaty in situ, karcinom děložního hrdla in situ a karcinom prsu in situ, jsou způsobilí.
4. Plánovaná nebo předchozí transplantace orgánu nebo kostní dřeně.
5. Nekontrolovatelný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites.

6. Aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida známé nebo diagnostikované při screeningu.
   Následující pacienti však mohou být zařazeni:

   • Pacienti s asymptomatickými mozkovými metastázami (tj. bez progresivních příznaků centrálního nervového systému způsobených mozkovými metastázami, bez potřeby terapie glukokortikoidy a velikost léze ≤ 1,5 cm) mohou být zařazeni, ale jsou povinni podstoupit pravidelné zobrazení mozku jako místa léze.
   • Pacienti s léčenými mozkovými metastázami, které byly stabilní alespoň 1 měsíc, bez důkazů o nových nebo zvětšujících se mozkových metastázách a s glukokortikoidy vysazenými ≥ 3 dny před randomizací.

   Stabilní mozkové metastázy by měly být potvrzeny před randomizací.

7. Komprese míchy, která nebyla vyléčena radikální operací a/nebo radioterapií.
8. Klinicky významná hemoptýza komplikovaná syndromem horní duté žíly.
9. Infarkt myokardu a špatně kontrolovaná arytmie (včetně QTc intervalů ≥ 450 ms pro muže a ≥ 470 ms pro ženy) (QTc intervaly jsou vypočteny podle Fridericiova vzorce) do 6 měsíců před randomizací;
10. Srdeční selhání NYHA třídy III-IV nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % echokardiografií.
11. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definována jako systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg), s anamnézou hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
12. Periferní neuropatie stupně ≥ 2 podle CTCAE 6.0.
13. Infekce lidským virem imunodeficience (HIV).
14. Aktivní plicní tuberkulóza.
15. Anamnéza nebo aktivní intersticiální pneumonie, pneumokonióza, radiační pneumonitida, léčbou vyvolaná pneumonitida nebo závažné poškození plicní funkce, které může interferovat s detekcí a managementem podezření na léčbou vyvolanou plicní toxicitu.
16. Známá aktivní nebo podezření na autoimunitní onemocnění.
    Pacienti s anamnézou autoimunitního onemocnění, které nevyžadovalo systémovou imunosupresivní terapii alespoň 12 měsíců před screeningem, mohou být zařazeni.
17. Léčba živými vakcínami do 28 dnů před randomizací.
    Inaktivované sezónní vakcíny proti chřipce a vakcíny proti COVID-19 jsou povoleny, ale živé atenuované vakcíny proti chřipce pro intranazální použití nejsou povoleny.
18. Léčba systémovými glukokortikoidy (> 10 mg/den prednisonu účinné dávky) nebo jinými imunosupresivními léky vyžadovaná do 14 dnů před randomizací nebo během studie.
    Pacienti však mohou být zařazeni za následujících podmínek: při absenci aktivního autoimunitního onemocnění jsou pacientům povoleny lokální nebo inhalační glukokortikoidy a náhradní terapie adrenálními glukokortikoidy v dávce ekvivalentní ≤ 10 mg/den prednisonu účinné dávky.
19. Jakákoli aktivní infekce vyžadující systémovou protimikrobiální terapii nebo užívání systémové protimikrobiální terapie do 14 dnů před randomizací.
20. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před randomizací; velký chirurgický zákrok je v této studii definován jako jakýkoli chirurgický zákrok, který vyžaduje alespoň 3 týdny pooperační rekonvalescence před přijetím studijní léčby.
    Pacienti s anamnézou nádorové jehlové biopsie nebo incizní biopsie lymfatických uzlin mohou být zařazeni.
21. Radikální radioterapie do 3 měsíců před randomizací.
    Poznámka: Paliativní radioterapie na kosti nebo paliativní radioterapie na povrchové léze je povolena podle místních léčebných pokynů, která by měla být dokončena 2 týdny před randomizací.
    Radioterapie pokrývající více než 30 % oblasti kostní dřeně do 28 dnů před randomizací není povolena.
22. Předchozí užití jiných protilátek/léků proti imunitním checkpointům, jako jsou PD-1, PD-L1, CTLA4 atd. Pacienti s předchozí systémovou anti-EGFR monoklonální protilátkovou terapií.
23. Současná účast v jakékoli jiné klinické studii, nebo konec předchozí klinické studie je méně než 14 dní od plánovaného začátku studijní léčby v této studii.
24. Známá anamnéza těžké alergie na jakoukoli monoklonální protilátku.
25. Známá alergie na jakékoli složky karboplatiny nebo paklitaxelu (nebo nab-paklitaxelu).
26. Těhotné nebo kojící ženy.
27. Známá anamnéza zneužívání psychotropních látek nebo zneužívání drog; anamnéza zneužívání alkoholu.
28. Přítomnost jakýchkoli jiných faktorů, které mohou vést k předčasnému ukončení studie podle posouzení vyšetřovatele.