Eine Phase-II/III-Studie zur Bewertung von HLX07 in Kombination mit Serplulimab und Chemotherapie im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Serplulimab oder Pembrolizumab und Chemotherapie als Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom der Lunge

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten nehmen freiwillig an dieser klinischen Studie teil, haben die Studie vollständig verstanden und sind darüber informiert worden, haben die Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnet und sind bereit, alle Studienverfahren zu befolgen und in der Lage, diese abzuschließen.
2. Männlich oder weiblich, im Alter von 18 Jahren oder älter zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF.
3. Histologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom der Lunge (sqNSCLC) im Stadium IIIB/IIIC oder IV (AJCC 8. Auflage), das für eine Operation oder eine radikale Strahlentherapie nicht geeignet ist.

4. Die Patienten müssen ausreichend Tumorgewebe bereitstellen, das die Qualitätsanforderungen für die Bestimmung der EGFR- und PD-L1-Expressionsniveaus erfüllt.

   Hinweis: Es sollten formalinfixierte Tumorproben (Paraffinblöcke oder ungefärbte Schnitte, die die Qualitätskontrollkriterien für die Testung erfüllen) von Läsionen bereitgestellt werden, die bei oder nach der Diagnose eines lokal fortgeschrittenen/rezidivierenden oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms der Lunge (sqNSCLC) (aus der letzten Operation oder Biopsie, vorzugsweise innerhalb eines halben Jahres vor der Randomisierung) nicht bestrahlt wurden. Für die oben genannten Proben müssen auch relevante Pathologieberichte vorgelegt werden. Detaillierte Anforderungen an Gewebeproben finden Sie im Laborbetriebshandbuch.

5. Keine vorherige systemische Behandlung für lokal fortgeschrittenes/rezidivierendes oder metastasiertes sqNSCLC. Patienten, die zuvor eine adjuvante oder neoadjuvante Therapie erhalten haben, können eingeschlossen werden, wenn die adjuvante/neoadjuvante Therapie mindestens 6 Monate vor der Diagnose eines lokal fortgeschrittenen/rezidivierenden oder metastasierten sqNSCLC abgeschlossen wurde.
6. Vorherige nicht-systemische Antitumortherapie oder chinesische Kräuter-Antitumortherapie muss ≥ 2 Wochen vor der Randomisierung beendet worden sein, und therapiebezogene unerwünschte Ereignisse (AEs) haben sich gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 6.0 auf Grad ≤ 1 zurückgebildet (außer Grad-2-Alopezie).

7. Mindestens eine messbare Ziel-Läsion, die innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung durch BICR gemäß RECIST v1.1 bewertet wurde.

   Hinweis: Messbare Ziel-Läsionen dürfen nicht aus vorherigen Bestrahlungsstellen ausgewählt werden. Eine Läsion an einer vorherigen Bestrahlungsstelle kann als Ziel-Läsion ausgewählt werden, wenn es die einzige verfügbare Läsion ist, und es sollten die Bildgebungsdaten der Läsion vor und nach einer eindeutigen Progression nach der Bestrahlung vorgelegt werden.

8. Ein ECOG-Leistungsstatus-Score von 0 oder 1 innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung.
9. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
10. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) (-) und Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) (-); wenn HBsAg (+) oder HBcAb (+), muss die Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (HBV-DNA) < 2.500 Kopien/mL oder 500 IE/mL oder innerhalb des Normalbereichs dieser Einrichtung sein.
11. HCV-Antikörper (-); wenn HCV-Antikörper (+), muss der HCV-RNA-Test vor der Einschreibung negativ sein. Teilnehmer mit einer Koinfektion mit Hepatitis B und C werden ausgeschlossen (positiv auf HBsAg oder HBcAb getestet und positiv auf HCV-Antikörper).
12. Ausreichende Funktionen der Hauptorgane gemäß den folgenden Kriterien.

13. Weibliche Patienten müssen eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Postmenopausal (definiert als Amenorrhoe für mindestens 1 Jahr ohne dokumentierte Ursache außer der Menopause), oder
    • Chirurgisch sterilisiert (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter), oder

    • Fruchtbar, muss aber:

      • innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen, und
      • von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente einer Verhütung mit einer jährlichen Versagensrate von < 1% zustimmen oder enthaltsam bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr vermeiden) (Verhütung mit einer jährlichen Versagensrate von < 1% umfasst beidseitige Tubenligatur, männliche Sterilisation, korrekte Anwendung von hormonellen Verhütungsmitteln, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und kupferhaltige Intrauterinpessare), und während dieser Zeit keine Eizellen spenden, und
      • nicht stillen.
14. Männliche Patienten müssen: zustimmen, enthaltsam zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr vermeiden) oder folgende Verhütungsmaßnahmen ergreifen: Männliche Patienten mit einer schwangeren Partnerin oder einer Partnerin mit Kinderwunschpotential müssen während der Behandlungsphase mit den Studienmedikamenten und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis enthaltsam bleiben oder Verhütungsmaßnahmen ergreifen, um eine Exposition des Embryos gegenüber dem Medikament zu verhindern. Periodische Enthaltsamkeit (z.B. Verhütung basierend auf Kalendertagen, Ovulationsphase, Basaltemperatur oder Postovulationsphase) und externer Samenerguss sind ungeeignete Verhütungsmethoden. Während dieser Zeit ist die Samenspende verboten.
15. Patienten, die zuvor Denosumab erhalten haben und für einen Wechsel zu Bisphosphonaten bei Knochenmetastasen geeignet sind und diesem zustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes Nicht-sqNSCLC. Gemischte Tumoren werden nach dem vorherrschenden Zelltyp klassifiziert. Patienten mit kleinzelliger Komponente oder neuroendokriner Karzinomkomponente sind nicht geeignet. Bei der nicht-kleinzelligen Histologie sind Patienten mit vorherrschender Plattenepithelkomponente (z.B. adenosquamös) geeignet.

2. Bekannte EGFR-sensibilisierende Mutation, ALK/ROS1-Genumlagerung oder andere treibende Onkogene mit verfügbaren zielgerichteten Erstlinientherapien, die lokal zugelassen sind.

   Hinweis: Wenn der Status von EGFR, ALK, ROS1 und anderen treibenden Onkogenen unbekannt ist, ist eine Testung nicht obligatorisch, es sei denn, es liegen Risikofaktoren vor (wie nicht-rauchende weibliche Patienten), unter denen eine Testung auf EGFR- und andere Mutationen in Betracht gezogen werden kann.

3. Andere Malignome innerhalb von 5 Jahren oder aktiv. Patienten mit lokalisierten Tumoren, die geheilt wurden, wie Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächliches Blasenkarzinom, Prostatakarzinom in situ, Zervixkarzinom in situ und Brustkrebs in situ, sind geeignet.
4. Geplante oder vorherige Organ- oder Knochenmarktransplantation.
5. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites.

6. Aktive zentrale Nervensystem (ZNS)-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis, die bekannt sind oder beim Screening diagnostiziert werden. Allerdings können folgende Patienten eingeschlossen werden:

   • Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen (d.h. keine fortschreitenden ZNS-Symptome durch Hirnmetastasen, keine Glukokortikoidtherapie erforderlich und Läsionsgröße ≤ 1,5 cm) können eingeschlossen werden, müssen jedoch regelmäßige Hirnbildgebung als Läsionsstelle erhalten.
   • Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die mindestens 1 Monat stabil waren, ohne Hinweis auf neue oder vergrößerte Hirnmetastasen und mit Absetzen der Glukokortikoide ≥ 3 Tage vor der Randomisierung.

   Stabile Hirnmetastasen sollten vor der Randomisierung bestätigt werden.

7. Rückenmarkkompression, die nicht durch radikale Chirurgie und/oder Strahlentherapie geheilt wurde.
8. Klinisch signifikante Hämoptysen, kompliziert durch ein Vena-cava-superior-Syndrom.
9. Myokardinfarkt und schlecht kontrollierte Arrhythmie (einschließlich QTc-Intervalle ≥ 450 ms für Männer und ≥ 470 ms für Frauen) (QTc-Intervalle werden nach der Fridericia-Formel berechnet) innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
10. NYHA-Klasse III-IV Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50% laut Echokardiographie.
11. Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg), mit einer Vorgeschichte von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie.
12. Periphere Neuropathie Grad ≥ 2 gemäß CTCAE 6.0.
13. Menschliche Immundefizienz-Virus (HIV)-Infektion.
14. Aktive Lungentuberkulose.
15. Eine Vorgeschichte von oder aktiver interstitieller Pneumonie, Pneumokoniose, Strahlenpneumonitis, medikamentenassoziierter Pneumonitis oder schwerer Lungenfunktionseinschränkung, die die Erkennung und Behandlung einer vermuteten medikamentenassoziierten pulmonalen Toxizität beeinträchtigen könnte.
16. Bekannte aktive oder vermutete Autoimmunerkrankungen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, die mindestens 12 Monate vor dem Screening keine systemische immunsuppressive Therapie erforderten, dürfen eingeschlossen werden.
17. Behandlung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung. Inaktivierte saisonale Influenza-Impfstoffe und COVID-19-Impfstoffe sind erlaubt, aber lebend-attenuierte Influenza-Impfstoffe zur nasalen Anwendung sind nicht erlaubt.
18. Behandlung mit systemischen Glukokortikoiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalenzdosis) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten, die innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung oder während der Studie erforderlich sind. Allerdings dürfen Patienten unter folgenden Bedingungen eingeschlossen werden: In Abwesenheit einer aktiven Autoimmunerkrankung dürfen Patienten topische oder inhalative Glukokortikoide und adrenale Glukokortikoid-Ersatztherapie in einer Dosis äquivalent zu ≤ 10 mg/Tag Prednison-Äquivalenz verwenden.
19. Jede aktive Infektion, die eine systemische Antiinfektiva-Therapie erfordert, oder die Anwendung einer systemischen Antiinfektiva-Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung.
20. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung; eine größere Operation ist in dieser Studie definiert als jede Operation, die mindestens 3 Wochen postoperative Erholungszeit erfordert, bevor die Studienbehandlung erhalten wird. Patienten mit einer Vorgeschichte von Tumor-Nadelbiopsie oder Lymphknoten-Inzisionsbiopsie dürfen eingeschlossen werden.
21. Radikale Strahlentherapie innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung. Hinweis: Palliative Strahlentherapie für Knochen oder palliative Strahlentherapie für oberflächliche Läsionen ist gemäß den lokalen Behandlungsrichtlinien erlaubt und sollte 2 Wochen vor der Randomisierung abgeschlossen worden sein. Strahlentherapie, die mehr als 30% des Knochenmarkbereichs innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung abdeckt, ist nicht erlaubt.
22. Vorherige Verwendung anderer Antikörper/Medikamente gegen Immuncheckpoints, wie PD-1, PD-L1, CTLA4 usw. Patienten mit vorheriger systemischer Anti-EGFR-monoklonaler Antikörpertherapie.
23. Derzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie oder das Ende der vorherigen klinischen Studienbehandlung liegt weniger als 14 Tage vor dem geplanten Start der Studienbehandlung in dieser Studie.
24. Bekannte Vorgeschichte von schwerer Allergie gegen einen monoklonalen Antikörper.
25. Bekannte Allergie gegen Bestandteile von Carboplatin oder Paclitaxel (oder nab-Paclitaxel).
26. Schwangere oder stillende Frauen.
27. Bekannte Vorgeschichte von psychotroper Substanzabhängigkeit oder Drogenmissbrauch; Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch.
28. Vorhandensein anderer Faktoren, die nach Einschätzung des Prüfers zu einem vorzeitigen Studienabbruch führen könnten.