Фаза II/III клинического исследования по оценке HLX07 в комбинации с серплулимабом и химиотерапией в сравнении с плацебо в комбинации с серплулимабом или пембролизумабом и химиотерапией в качестве терапии первой линии при распространённом плоскоклеточном немелкоклеточном раке лёгкого

Критерии включения:

1. Пациенты добровольно участвуют в данном клиническом исследовании, полностью понимают и проинформированы об исследовании, подписали информированное согласие (ИС) и готовы следовать и способны выполнить все процедуры исследования.
2. Мужчины или женщины в возрасте 18 лет и старше на момент подписания ИС.
3. Гистологически подтвержденный плоскоклеточный НМРЛ стадии IIIB/IIIC или IV (по 8-му изданию AJCC), не подлежащий хирургическому вмешательству или радикальной лучевой терапии.

4. Пациенты должны предоставить достаточное количество опухолевой ткани, соответствующей требованиям по качеству для определения уровней экспрессии EGFR и PD-L1.

   Примечание: Должны быть предоставлены фиксированные в формалине образцы опухоли (парафиновые блоки или неокрашенные срезы, соответствующие критериям контроля качества для тестирования), взятые из очагов, не подвергавшихся лучевой терапии на момент или после диагноза локально-распространенного/рецидивирующего или отдаленно-метастатического плоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого (пкНМРЛ) (из последней операции или биопсии, предпочтительно в течение полугода до рандомизации). Также должны быть предоставлены соответствующие патологические отчеты по вышеуказанным образцам. Подробные требования к образцам ткани см. в Лабораторном руководстве по эксплуатации.

5. Отсутствие предшествующего системного лечения по поводу локально-распространенного/рецидивирующего или отдаленно-метастатического пкНМРЛ. Пациенты, получавшие предшествующую адъювантную или неоадъювантную терапию, могут быть включены, если адъювантная/неоадъювантная терапия была завершена не менее чем за 6 месяцев до установления диагноза локально-распространенного/рецидивирующего или отдаленно-метастатического пкНМРЛ.
6. Предшествующая несистемная противоопухолевая терапия или терапия китайскими травами должна быть завершена за ≥ 2 недели до рандомизации, и связанные с лечением НЯ должны разрешиться до степени ≤ 1 по Общим критериям терминологии для нежелательных явлений (CTCAE) 6.0 (за исключением алопеции 2 степени).

7. Наличие по крайней мере одного измеримого целевого поражения, оцененного BICR в соответствии с RECIST v1.1 в течение 4 недель до рандомизации.

   Примечание: Измеримые целевые поражения не могут быть выбраны из предшествующих участков лучевой терапии. Поражение на предшествующем участке лучевой терапии может быть выбрано в качестве целевого поражения, если оно является единственным доступным поражением, и должно предоставить данные визуализации поражения до и после явного прогрессирования после лучевой терапии.

8. Оценка общего состояния по шкале ECOG 0 или 1 в течение 7 дней до рандомизации.
9. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
10. Поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) (-) и антитело к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) (-); если HBsAg (+) или HBcAb (+), ДНК вируса гепатита B (HBV-ДНК) должна быть < 2500 копий/мл или 500 МЕ/мл или в пределах нормы для данного центра.
11. Антитела к HCV (-); если антитела к HCV (+), тестирование на РНК HCV должно быть отрицательным до включения. Участники с коинфекцией гепатита B и C будут исключены (положительный тест на HBsAg или HBcAb и положительный тест на антитела к HCV).
12. Адекватные функции основных органов, определяемые следующими критериями.

13. Пациентки должны соответствовать одному из следующих условий:

    • Постменопаузальные (определяется как аменорея в течение не менее 1 года без документированной причины, кроме менопаузы), или
    • Хирургически стерилизованные (удаление яичников и/или матки), или

    • Фертильные, но должны:

      • иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови в течение 7 дней до рандомизации, и
      • согласиться использовать контрацепцию с ежегодной частотой неудач < 1% или воздерживаться от половых контактов (избегать гетеросексуальных половых актов) с момента подписания информированного согласия до по крайней мере 6 месяцев после последней дозы исследуемых препаратов (контрацепция с ежегодной частотой неудач < 1% включает двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, правильное использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, гормоносодержащие внутриматочные спирали и медьсодержащие внутриматочные спирали), и не сдавать яйцеклетки в этот период, и
      • не кормить грудью.
14. Пациенты мужского пола должны: согласиться воздерживаться от половых контактов (избегать гетеросексуальных половых актов) или принимать меры контрацепции следующим образом: пациенты мужского пола с беременной партнершей или партнершей с детородным потенциалом должны воздерживаться или принимать меры контрацепции для предотвращения воздействия препарата на эмбрион в период лечения исследуемыми препаратами и в течение по крайней мере 6 месяцев после последней дозы. Периодическое воздержание (например, контрацепция по календарным дням, овуляторной фазе, базальной температуре тела или постовуляторной фазе) и прерванный половой акт являются неприемлемыми методами контрацепции. Донорство спермы запрещено в этот период.
15. Пациенты, которые ранее получали деносумаб и имеют право и согласны перейти на бисфосфонаты по поводу костных метастазов.

Критерии исключения:

1. Гистологически подтвержденный неплоскоклеточный НМРЛ. Смешанные опухоли будут классифицироваться по преобладающему типу клеток. Пациенты с мелкоклеточным компонентом или компонентом нейроэндокринной карциномы не подходят. Для немелкоклеточной гистологии пациенты с преобладающим плоскоклеточным компонентом (например, аденосквамозным) подходят.

2. Известная сенсибилизирующая мутация EGFR, перестройка гена ALK/ROS1 или другие действующие драйверные онкогены, для которых существуют локально одобренные таргетные терапии первой линии.

   Примечание: Если статус EGFR, ALK, ROS1 и других действующих драйверных онкогенов неизвестен, тестирование не является обязательным, за исключением случаев наличия факторов высокого риска (таких как некурящие пациентки), при которых может быть рассмотрено тестирование на мутации EGFR и другие.

3. Другие злокачественные новообразования в течение 5 лет или активные. Пациенты с излеченными локальными опухолями, такими как базальноклеточная карцинома, плоскоклеточный рак кожи, поверхностная карцинома мочевого пузыря, карцинома in situ предстательной железы, карцинома in situ шейки матки и рак in situ молочной железы, подходят.
4. Планируемая или предшествующая трансплантация органа или костного мозга.
5. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит.

6. Активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит, известные или диагностированные при скрининге. Однако следующие пациенты могут быть включены:

   • Пациенты с бессимптомными метастазами в головной мозг (т.е. без прогрессирующих симптомов со стороны ЦНС, вызванных метастазами в мозг, без необходимости терапии глюкокортикоидами и размером поражения ≤ 1,5 см) могут быть включены, но требуют регулярной визуализации мозга как места поражения.
   • Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые были стабильными в течение по крайней мере 1 месяца, без признаков новых или увеличивающихся метастазов в мозг, и с отменой глюкокортикоидов за ≥ 3 дня до рандомизации.

   Стабильность метастазов в головной мозг должна быть подтверждена до рандомизации.

7. Сдавление спинного мозга, не излеченное радикальной операцией и/или лучевой терапией.
8. Клинически значимое кровохарканье, осложненное синдромом верхней полой вены.
9. Инфаркт миокарда и плохо контролируемые аритмии (включая интервалы QTc ≥ 450 мс для мужчин и ≥ 470 мс для женщин) (интервалы QTc рассчитываются по формуле Фридеричи) в течение 6 месяцев до рандомизации.
10. Сердечная недостаточность III-IV класса по NYHA или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным эхокардиографии.
11. Неадекватно контролируемая гипертензия (определяется как систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт.ст.), с анамнезом гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии.
12. Периферическая нейропатия степени ≥ 2 по CTCAE 6.0.
13. Инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
14. Активный туберкулез легких.
15. Анамнез или активный интерстициальный пневмонит, пневмокониоз, лучевой пневмонит, лекарственный пневмонит или тяжелое нарушение функции легких, которое может помешать обнаружению и ведению подозреваемой легочной токсичности, связанной с препаратом.
16. Известные активные или подозреваемые аутоиммунные заболевания. Пациенты с анамнезом аутоиммунного заболевания, не требующего системной иммуносупрессивной терапии в течение по крайней мере 12 месяцев до скрининга, могут быть включены.
17. Лечение живыми вакцинами в течение 28 дней до рандомизации. Инактивированные сезонные вакцины против гриппа и вакцины против COVID-19 разрешены, но живые аттенуированные вакцины против гриппа для интраназального применения не разрешены.
18. Лечение системными глюкокортикоидами (> 10 мг/сутки в пересчете на преднизолон) или другими иммуносупрессивными препаратами, требующееся в течение 14 дней до рандомизации или во время исследования. Однако пациенты могут быть включены при следующих условиях: при отсутствии активного аутоиммунного заболевания пациентам разрешено использование местных или ингаляционных глюкокортикоидов и заместительной терапии глюкокортикоидами надпочечников в дозе, эквивалентной ≤ 10 мг/сутки в пересчете на преднизолон.
19. Любая активная инфекция, требующая системной противомикробной терапии, или использование системной противомикробной терапии в течение 14 дней до рандомизации.
20. Крупное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до рандомизации; крупное хирургическое вмешательство в данном исследовании определяется как любая операция, требующая по крайней мере 3 недель послеоперационного восстановления перед получением исследуемого лечения. Пациенты с анамнезом пункционной биопсии опухоли или инцизионной биопсии лимфатического узла могут быть включены.
21. Радикальная лучевая терапия в течение 3 месяцев до рандомизации. Примечание: Паллиативная лучевая терапия на кость или паллиативная лучевая терапия поверхностных поражений разрешена в соответствии с локальными рекомендациями по лечению, которая должна быть завершена за 2 недели до рандомизации. Лучевая терапия, охватывающая более 30% площади костного мозга в течение 28 дней до рандомизации, не разрешена.
22. Предшествующее использование других антител/препаратов против иммунных контрольных точек, таких как PD-1, PD-L1, CTLA4 и т.д. Пациенты с предшествующей системной терапией анти-EGFR моноклональными антителами.
23. Текущее участие в любом другом клиническом исследовании, или окончание предыдущего клинического исследования лечения отстоит менее чем на 14 дней от запланированного начала лечения в данном исследовании.
24. Известный анамнез тяжелой аллергии на любой моноклональный антитело.
25. Известная аллергия на любые компоненты карбоплатина или паклитаксела (или наб-паклитаксела).
26. Беременные или кормящие женщины.
27. Известный анамнез злоупотребления психоактивными веществами или наркотиками; анамнез злоупотребления алкоголем.
28. Наличие любых других факторов, которые могут привести к досрочному прекращению исследования по мнению исследователя.