Standaryzacja zmiennych warunków transferu zarodków do jamy macicy w procedurze medycznie wspomaganej prokreacji u ludzi (EFECT)

Badanie to prospektywne, randomizowane, kontrolowane, jednocentrowe badanie kliniczne zaprojektowane w celu oceny, czy harmonizacja warunków hodowli zarodków, selekcji zarodków i transferu zarodków poprawia wyniki ciąży u pacjentek poddawanych kriotransferowi zarodków (CRIO-ET). Podczas gdy dokonano znaczących postępów w hodowli zarodków, monitorowaniu i selekcji, sam zabieg transferu zarodków pozostaje jednym z najmniej ustandaryzowanych etapów leczenia wspomaganego rozrodczo. Podczas transferu zarodków, zarodki mogą być narażone na krótkotrwałe wahania temperatury, siły mechaniczne i czas trwania procedury, a także na zależne od operatora różnice w obsłudze cewnika i ekspulsji zarodka. Czynniki te mogą wpływać na żywotność zarodka i potencjał implantacji. Badanie to analizuje, czy zastosowanie dedykowanych urządzeń wspomagających transfer może zmniejszyć zmienność proceduralną i zapewnić bardziej kontrolowane i powtarzalne środowisko transferu.

Badanie jest prowadzone w jednym wyspecjalizowanym centrum płodności z dużym doświadczeniem w leczeniu IVF i ICSI. Wszystkie zarodki uwzględnione w badaniu są generowane przy użyciu standardowych procedur IVF lub ICSI i hodowane w systemie monitorowania time-lapse, umożliwiającym ciągłą ocenę rozwoju zarodka. Selekcja zarodków do transferu jest wspierana przez oprogramowanie do oceny oparte na sztucznej inteligencji, zapewniające obiektywną i jednolitą ocenę we wszystkich grupach uczestników i minimalizujące subiektywne zróżnicowanie. Tylko zarodki spełniające wstępnie zdefiniowane kryteria jakościowe są wybierane do rozmrożenia i transferu, zapewniając standaryzację niezależną od ram interwencji. Zarodki są krioprezerwowane na etapie blastocysty i następnie rozmrażane do transferu zgodnie ze standaryzowanymi protokołami laboratoryjnymi. Wszyscy uczestnicy otrzymują standardowe wsparcie lutealne zgodnie z protokołem kliniki, zazwyczaj obejmujące dopochwowe lub domięśniowe podawanie progesteronu, rozpoczynając w dniu rozmrożenia/transferu zarodka i kontynuując do testu ciążowego.

Uczestnicy spełniający wszystkie kryteria włączenia są randomizowani w stosunku 1:1:1:1 w dniu CRIO-ET do jednej z czterech grup badawczych: grupy kontrolnej poddawanej konwencjonalnemu manualnemu transferowi zarodków oraz trzech grup interwencyjnych, w których transfer zarodków jest wspierany przez dedykowane urządzenia zaprojektowane do standaryzacji określonych elementów proceduralnych. Randomizacja jest przeprowadzana przez niezależny personel administracyjny przy użyciu zapieczętowanych kopert zawierających wstępnie zdefiniowane kody. Uczestnicy i osoby oceniające wyniki są zaślepieni co do przydziału do grupy, podczas gdy lekarze, embriolodzy i pielęgniarki wykonujący transfer są świadomi przydziału, ale zobowiązani do zachowania poufności. Analizy statystyczne są prowadzone przez zaślepionych statystyków do czasu zakończenia analiz pierwotnych.

Przygotowanie endometrium do kriotransferu zarodków jest przeprowadzane przy użyciu naturalnego cyklu owulacyjnego lub cyklu indukowanego letrozolem, a następnie suplementacji progesteronem w fazie lutealnej zgodnie z rutynową praktyką kliniczną. Owulacja jest potwierdzana za pomocą monitorowania ultrasonograficznego, oceny hormonalnej lub podania ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG). Transfer zarodka jest planowany na piąty dzień po owulacji. Decyzje dotyczące kontynuacji lub zaprzestania suplementacji progesteronem po transferze są podejmowane zgodnie ze standardowymi wytycznymi klinicznymi.

Wszystkie procedury transferu zarodków są wykonywane pod kontrolą ultrasonograficzną przy użyciu miękkich cewników do transferu zarodków. W grupie kontrolnej, załadowanie i transfer zarodka są przeprowadzane ręcznie zgodnie z rutynową praktyką. W grupach interwencyjnych, transfer jest wspierany przez jedno lub oba z następujących urządzeń: Embryocase – termicznie izolowane etui zaprojektowane do stabilizacji warunków środowiskowych podczas transportu cewnika z zarodkiem, oraz Embryopass – elektronicznie sterowany aplikator, który standaryzuje precyzyjną aspirację i prędkość ekspulsji zarodka, optymalną objętość płynu, zaprogramowany czas iniekcji, eliminuje wahania ciśnienia i cofanie się tłoka, zapobiega ponownej aspiracji zarodka oraz wykrywa niedrożność cewnika transferowego. Załadowanie zarodka następuje według wstępnie zdefiniowanej sekwencji, a czas trwania jest rejestrowany. W grupach używających Embryopass, załadowanie i ekspulsja zarodka są wykonywane zgodnie z instrukcjami urządzenia, zapewniając powtarzalny, niezależny od operatora transfer. Po transferze, cewnik jest badany mikroskopowo w celu potwierdzenia całkowitego uwolnienia zarodka. W razie potrzeby, zgodnie z rutynową praktyką, dopuszczalny jest powtórny transfer. Pacjentki opuszczają salę zabiegową natychmiast po transferze bez unieruchomienia po zabiegu.

Dane proceduralne związane z rozmrażaniem zarodka, załadowaniem, warunkami transferu oraz wszelkimi odchyleniami od planowanej procedury są rejestrowane w elektronicznym formularzu raportu przypadku (eCRF). Dane badawcze są zbierane i zarządzane zgodnie z obowiązującymi przepisami o ochronie danych. Monitorowanie bezpieczeństwa obejmuje systematyczne zbieranie zdarzeń niepożądanych (AEs) i poważnych zdarzeń niepożądanych (SAEs). Awaryjne odślepienie dla indywidualnego uczestnika jest dopuszczalne, jeśli jest to wskazane klinicznie, szczególnie w przypadku AE lub SAE potencjalnie związanych z badanymi urządzeniami.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania są ciąża biochemiczna (surowicze β-hCG ≥5,3 mIU/ml mierzone 10-15 dni po transferze) i ciąża kliniczna (obecność pęcherzyka ciążowego w badaniu ultrasonograficznym przezpochwowym 25-35 dni po transferze). Drugorzędowe punkty końcowe obejmują wskaźnik implantacji, wskaźnik żywych urodzeń, zdarzenia niepożądane związane z urządzeniami oraz oceny użyteczności od embriologów i lekarzy. Oceny użyteczności obejmują łatwość użycia, integrację z przepływem pracy oraz ogólną satysfakcję z urządzeń.

Ocena ciąży obejmuje test ciążowy biochemiczny, a następnie potwierdzenie ciąży klinicznej za pomocą USG. Uczestniczki mogą kontynuować obserwację ciąży albo w centrum badawczym, albo w innej placówce medycznej, pod warunkiem udostępnienia badaczom odpowiedniej dokumentacji medycznej. Informacje na temat wyników ciąży, w tym porodu, utraty ciąży lub ciąży pozamacicznej, są zbierane przy użyciu ustrukturyzowanego kwestionariusza do końca ciąży.

Analizy statystyczne obejmują testy chi-kwadrat dla wyników kategorycznych (wskaźniki ciąży i implantacji) oraz testy t dla zmiennych ciągłych (np. czas załadowania zarodka lub metryki proceduralne związane z urządzeniami). Istotność statystyczna jest definiowana jako p < 0,05. Wielkość próby wynosząca 160 uczestników zapewnia 80% mocy do wykrycia 15% bezwzględnego wzrostu wskaźnika ciąży klinicznej w ramieniu z urządzeniami łączonymi w porównaniu z ramieniem kontrolnym. Analizy są prowadzone w oparciu o zasadę zamiaru leczenia, z przeprowadzonymi analizami wrażliwości w celu oceny odporności.

Zarządzanie danymi jest zgodne z Ogólnym Rozporządzeniem o Ochronie Danych oraz wymaganiami lokalnej komisji etycznej. Wszystkie dane uczestników są anonimizowane i przechowywane bezpiecznie. Dostęp mają tylko upoważnieni pracownicy badania, a standardowe procedury poufności są utrzymywane. Badanie otrzymało zgodę instytucjonalnej komisji etycznej przed rozpoczęciem, a wszyscy uczestnicy dostarczają pisemną świadomą zgodę.

Oczekuje się, że badanie EFECT dostarczy ważnych dowodów dotyczących wpływu standaryzacji proceduralnej na wyniki transferu zarodków. Oceniając łączne efekty selekcji zarodków wspieranej przez AI, eliminacji czynnika ludzkiego (embriologa i lekarza), kontrolowanego załadowania i ekspulsji zarodka, a także stabilizacji temperatury, badanie ma na celu ustalenie, czy te innowacje mogą znacząco poprawić wskaźniki ciąży w medycznie wspomaganej reprodukcji. W przypadku sukcesu, wyniki mogą wspierać szersze wdrożenie ustandaryzowanych protokołów transferu zarodków i technik wspomaganych urządzeniami w klinikach płodności, potencjalnie poprawiając wyniki u pacjentek poddawanych kriotransferowi zarodków.