Normalização das Condições Variáveis de Transferência de Embriões para a Cavidade Uterina no Procedimento de Procriação Medicamente Assistida em Humanos (EFECT)

Este estudo é uma investigação clínica prospetiva, randomizada, controlada e unicêntrica, concebida para avaliar se a harmonização das condições de cultura, seleção e transferência de embriões melhora os resultados da gravidez em pacientes submetidas a transferência de embriões congelados (CRIO-ET). Embora tenham sido alcançados grandes avanços na cultura, monitorização e seleção de embriões, o procedimento de transferência de embriões em si continua a ser um dos passos menos padronizados no tratamento de reprodução medicamente assistida. Durante a transferência de embriões, os embriões podem estar expostos a variações de curto prazo na temperatura, forças mecânicas e tempo do procedimento, bem como a diferenças dependentes do operador na manipulação do cateter e na expulsão do embrião. Estes fatores podem influenciar a viabilidade do embrião e o potencial de implantação. Este estudo investiga se a utilização de dispositivos dedicados de suporte à transferência pode reduzir a variabilidade do procedimento e proporcionar um ambiente de transferência mais controlado e reprodutível.

O estudo é realizado num único centro de fertilidade especializado com vasta experiência em tratamentos de FIV e ICSI. Todos os embriões incluídos no estudo são gerados utilizando procedimentos padrão de FIV ou ICSI e cultivados num sistema de monitorização em time-lapse, permitindo uma avaliação contínua do desenvolvimento do embrião. A seleção de embriões para transferência é apoiada por software de classificação baseado em inteligência artificial, proporcionando uma avaliação objetiva e uniforme em todos os participantes e minimizando a variação subjetiva. Apenas os embriões que cumprem os critérios de qualidade pré-definidos são selecionados para descongelação e transferência, garantindo uma padronização independente do braço de intervenção. Os embriões são criopreservados na fase de blastocisto e subsequentemente descongelados para transferência de acordo com protocolos laboratoriais padronizados. Todos os participantes recebem suporte da fase lútea padrão de acordo com o protocolo da clínica, tipicamente incluindo progesterona vaginal ou intramuscular, iniciando no dia da descongelação/transferência do embrião e continuando até ao teste de gravidez.

Os participantes que cumprem todos os critérios de inclusão são randomizados numa proporção de 1:1:1:1 no dia da CRIO-ET para um de quatro grupos de estudo: um grupo de controlo que realiza transferência manual convencional de embriões, e três grupos de intervenção nos quais a transferência de embriões é apoiada por dispositivos dedicados concebidos para padronizar elementos específicos do procedimento. A randomização é realizada por pessoal administrativo independente utilizando envelopes selados contendo códigos pré-definidos. Os participantes e os avaliadores de resultados estão cegos para a alocação do grupo, enquanto os médicos, embriologistas e enfermeiros que realizam a transferência estão cientes da atribuição, mas instruídos a manter a confidencialidade. As análises estatísticas são conduzidas por estatísticos cegos até à conclusão das análises primárias.

A preparação endometrial para transferência de embriões congelados é realizada utilizando um ciclo ovulatório natural ou um ciclo induzido por letrozol, seguido de suplementação com progesterona na fase lútea de acordo com a prática clínica rotineira. A ovulação é confirmada utilizando monitorização por ultrassom, avaliação hormonal ou administração de gonadotrofina coriónica humana (hCG). A transferência de embriões está agendada para o quinto dia após a ovulação. As decisões relativas à continuação ou interrupção da suplementação com progesterona após a transferência seguem as diretrizes clínicas padrão.

Todos os procedimentos de transferência de embriões são realizados sob orientação por ultrassom utilizando cateteres macios de transferência de embriões. No grupo de controlo, o carregamento e a transferência do embrião são realizados manualmente seguindo a prática rotineira. Nos grupos de intervenção, a transferência é apoiada por um ou ambos os seguintes dispositivos: Embryocase, uma caixa termicamente isolada concebida para estabilizar as condições ambientais durante o transporte do cateter carregado com o embrião, e Embryopass, um aplicador controlado eletronicamente que padroniza a velocidade precisa de aspiração e expulsão do embrião, o volume ideal de fluido, o tempo de injeção programado, elimina flutuações de pressão e refluxo do êmbolo, previne a reaspiração do embrião e deteta a oclusão do cateter de transferência. O carregamento do embrião segue uma sequência pré-definida, e a duração é registada. Nos grupos que utilizam o Embryopass, o carregamento e a expulsão do embrião são realizados de acordo com as instruções do dispositivo, garantindo uma transferência reprodutível e independente do operador. Após a transferência, o cateter é examinado microscopicamente para confirmar a libertação completa do embrião. É permitida a repetição da transferência se necessário, de acordo com a prática rotineira. As pacientes deixam a sala de procedimento imediatamente após a transferência sem imobilização pós-procedimento.

Os dados procedimentais relacionados com a descongelação, carregamento, condições de transferência do embrião e quaisquer desvios do procedimento planeado são registados num formulário eletrónico de relato de caso (eCRF). Os dados do estudo são recolhidos e geridos em conformidade com os regulamentos de proteção de dados aplicáveis. A monitorização de segurança inclui a recolha sistemática de eventos adversos (EA) e eventos adversos graves (EAG). O desvendar de emergência para um participante individual é permitido se clinicamente indicado, particularmente em caso de um EA ou EAG potencialmente relacionado com os dispositivos em investigação.

Os endpoints primários do estudo são a gravidez bioquímica (β-hCG sérico ≥5,3 mIU/ml medido 10-15 dias após a transferência) e a gravidez clínica (presença de um saco gestacional no ultrassom transvaginal 25-35 dias após a transferência). Os endpoints secundários incluem a taxa de implantação, a taxa de nascidos vivos, eventos adversos relacionados com o dispositivo e pontuações de usabilidade dos embriologistas e médicos. As avaliações de usabilidade captam a facilidade de uso, a integração no fluxo de trabalho e a satisfação geral com os dispositivos.

A avaliação da gravidez inclui o teste de gravidez bioquímico seguido da confirmação da gravidez clínica por ultrassom. Os participantes podem continuar o acompanhamento da gravidez no centro do estudo ou noutra unidade médica, desde que a documentação médica relevante esteja disponível para os investigadores. As informações sobre os resultados da gravidez, incluindo parto, perda de gravidez ou gravidez ectópica, são recolhidas utilizando um questionário estruturado até ao final da gravidez.

As análises estatísticas incluem testes qui-quadrado para resultados categóricos (taxas de gravidez e implantação) e testes t para variáveis contínuas (por exemplo, tempo de carregamento do embrião ou métricas procedimentais relacionadas com o dispositivo). A significância estatística é definida como p < 0,05. O tamanho da amostra de 160 participantes fornece 80% de poder para detetar um aumento absoluto de 15% na taxa de gravidez clínica no braço combinado de dispositivos em comparação com o braço de controlo. As análises são conduzidas numa base de intenção de tratar, com análises de sensibilidade realizadas para avaliar a robustez.

A gestão de dados cumpre o Regulamento Geral de Proteção de Dados e os requisitos do comité de ética local. Todos os dados dos participantes são desidentificados e armazenados de forma segura. Apenas o pessoal autorizado do estudo tem acesso, e são mantidos procedimentos padrão de confidencialidade. O estudo recebeu aprovação do conselho de ética institucional antes do início, e todos os participantes fornecem consentimento informado por escrito.

Espera-se que o estudo EFECT forneça evidências importantes sobre o impacto da padronização procedimental nos resultados da transferência de embriões. Ao avaliar os efeitos combinados da seleção de embriões apoiada por IA, eliminação do fator humano (embriologista e médico), carregamento e expulsão controlados do embrião, bem como estabilização da temperatura, o estudo visa determinar se estas inovações podem melhorar significativamente as taxas de gravidez na reprodução medicamente assistida. Se bem-sucedido, os resultados podem apoiar uma adoção mais ampla de protocolos padronizados de transferência de embriões e técnicas assistidas por dispositivos em clínicas de fertilidade, potencialmente melhorando os resultados para pacientes submetidas a transferência de embriões congelados.