Standardisierung der variablen Bedingungen für den Embryotransfer in die Gebärmutterhöhle im Verfahren der medizinisch unterstützten Fortpflanzung beim Menschen (EFECT)

Diese Studie ist eine prospektive, randomisierte, kontrollierte, monozentrische klinische Untersuchung, die darauf abzielt zu evaluieren, ob die Harmonisierung von Embryokultur, Embryoselektion und Embryotransferbedingungen die Schwangerschaftsergebnisse bei Patientinnen, die einen gefrorenen Embryotransfer (CRIO-ET) durchlaufen, verbessert. Während große Fortschritte in der Embryokultur, -überwachung und -selektion erzielt wurden, bleibt der Embryotransfer selbst einer der am wenigsten standardisierten Schritte in der assistierten Reproduktionsbehandlung. Während des Embryotransfers können Embryos kurzzeitigen Schwankungen in Temperatur, mechanischen Kräften und Verfahrenszeiten sowie operatorabhängigen Unterschieden in der Katheterhandhabung und Embryoausstoßung ausgesetzt sein. Diese Faktoren können die Embryovitalität und Implantationspotenz beeinflussen. Diese Studie untersucht, ob der Einsatz spezieller Transferunterstützungsvorrichtungen die Verfahrensvariabilität reduzieren und eine kontrolliertere und reproduzierbarere Transferumgebung bieten kann.

Die Studie wird in einem einzigen spezialisierten Kinderwunschzentrum mit umfangreicher Erfahrung in IVF- und ICSI-Behandlung durchgeführt. Alle in die Studie eingeschlossenen Embryonen werden mittels standardisierter IVF- oder ICSI-Verfahren erzeugt und in einem Zeitraffenüberwachungssystem kultiviert, was eine kontinuierliche Beurteilung der Embryoentwicklung ermöglicht. Die Embryoselektion für den Transfer wird durch KI-basierte Bewertungssoftware unterstützt, die eine objektive und einheitliche Evaluierung über alle Teilnehmer hinweg bietet und subjektive Variation minimiert. Nur Embryonen, die vordefinierte Qualitätskriterien erfüllen, werden zum Auftauen und Transfer ausgewählt, um eine Standardisierung unabhängig von der Interventionsgruppe sicherzustellen. Embryonen werden im Blastozystenstadium kryokonserviert und anschließend nach standardisierten Laborprotokollen für den Transfer aufgetaut. Alle Teilnehmer erhalten eine standardmäßige Lutealphasenunterstützung gemäß Klinikprotokoll, typischerweise einschließlich vaginalem oder intramuskulärem Progesteron, beginnend am Tag des Embryoauftauens/-transfers und fortgesetzt bis zum Schwangerschaftstest.

Teilnehmer, die alle Einschlusskriterien erfüllen, werden am Tag des CRIO-ET im Verhältnis 1:1:1:1 randomisiert einer von vier Studiengruppen zugeteilt: einer Kontrollgruppe, die einen konventionellen manuellen Embryotransfer durchläuft, und drei Interventionsgruppen, bei denen der Embryotransfer durch spezielle Vorrichtungen unterstützt wird, die darauf ausgelegt sind, bestimmte Verfahrenselemente zu standardisieren. Die Randomisierung wird durch unabhängiges Verwaltungspersonal mittels versiegelter Umschläge mit vordefinierten Codes durchgeführt. Teilnehmer und Ergebnisbewerter sind bezüglich der Gruppenzuteilung verblindet, während Ärzte, Embryologen und Krankenschwestern, die den Transfer durchführen, über die Zuweisung informiert sind, aber angewiesen sind, Vertraulichkeit zu wahren. Statistische Analysen werden durch verblindete Statistiker bis zum Abschluss der Primäranalysen durchgeführt.

Die Endometriumvorbereitung für den gefrorenen Embryotransfer erfolgt entweder mittels eines natürlichen Ovulationszyklus oder eines Letrozol-induzierten Zyklus, gefolgt von einer Lutealphasen-Progesteron-Supplementierung gemäß routinemäßiger klinischer Praxis. Der Eisprung wird mittels Ultraschallüberwachung, hormoneller Beurteilung oder Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hCG) bestätigt. Der Embryotransfer ist für den fünften Tag nach dem Eisprung geplant. Entscheidungen bezüglich Fortsetzung oder Abbruch der Progesteron-Supplementierung nach dem Transfer folgen standardmäßigen klinischen Leitlinien.

Alle Embryotransferverfahren werden unter Ultraschallführung mit weichen Embryotransferkathetern durchgeführt. In der Kontrollgruppe erfolgen Embryobeladung und -transfer manuell nach routinemäßiger Praxis. In den Interventionsgruppen wird der Transfer durch eine oder beide der folgenden Vorrichtungen unterstützt: Embryocase, ein thermisch isolierter Behälter, der darauf ausgelegt ist, die Umgebungsbedingungen während des Transports des embryobeladenen Katheters zu stabilisieren, und Embryopass, ein elektronisch gesteuerter Applikator, der präzise Embryoaspiration und -ausstoßgeschwindigkeit, optimales Flüssigkeitsvolumen, programmierte Injektionszeit standardisiert, Druckfluktuationen und Kolbenrückfluss eliminiert, Embryoreaspiration verhindert und Transferkatheterokklusion erkennt. Die Embryobeladung folgt einer vordefinierten Abfolge, und die Dauer wird aufgezeichnet. In Gruppen, die Embryopass verwenden, erfolgen Embryobeladung und -ausstoß gemäß Geräteanleitung, um einen reproduzierbaren, operatorunabhängigen Transfer sicherzustellen. Nach dem Transfer wird der Katheter mikroskopisch untersucht, um die vollständige Embryofreisetzung zu bestätigen. Ein Wiederholungstransfer ist bei Bedarf gemäß routinemäßiger Praxis erlaubt. Patientinnen verlassen den Behandlungsraum unmittelbar nach dem Transfer ohne postoperative Immobilisierung.

Verfahrensbezogene Daten bezüglich Embryoauftauen, -beladung, Transferbedingungen und jeglicher Abweichungen vom geplanten Verfahren werden in einem elektronischen Fallberichtsformular (eCRF) aufgezeichnet. Studiendaten werden gemäß anwendbarer Datenschutzvorschriften erhoben und verwaltet. Die Sicherheitsüberwachung umfasst die systematische Erfassung unerwünschter Ereignisse (UE) und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SUE). Eine Notfallentblindung für einen einzelnen Teilnehmer ist klinisch indiziert erlaubt, insbesondere im Falle eines UE oder SUE, das möglicherweise mit den Untersuchungsvorrichtungen zusammenhängt.

Die primären Endpunkte der Studie sind biochemische Schwangerschaft (Serum-β-hCG ≥5,3 mIU/ml, gemessen 10-15 Tage nach Transfer) und klinische Schwangerschaft (Vorhandensein eines Gestationssacks im transvaginalen Ultraschall 25-35 Tage nach Transfer). Sekundäre Endpunkte umfassen Implantationsrate, Lebendgeburtenrate, gerätebezogene unerwünschte Ereignisse und Gebrauchstauglichkeitsbewertungen von Embryologen und Ärzten. Gebrauchstauglichkeitsbewertungen erfassen Benutzerfreundlichkeit, Workflow-Integration und allgemeine Zufriedenheit mit den Vorrichtungen.

Die Schwangerschaftsbeurteilung umfasst biochemische Schwangerschaftstests gefolgt von der Bestätigung der klinischen Schwangerschaft durch Ultraschall. Teilnehmer können die Schwangerschaftsnachbetreuung entweder im Studienzentrum oder in einer anderen medizinischen Einrichtung fortsetzen, sofern relevante medizinische Dokumentation den Untersuchern zur Verfügung steht. Informationen zu Schwangerschaftsergebnissen, einschließlich Entbindung, Schwangerschaftsverlust oder Eileiterschwangerschaft, werden mittels eines strukturierten Fragebogens bis zum Ende der Schwangerschaft erhoben.

Statistische Analysen umfassen Chi-Quadrat-Tests für kategoriale Ergebnisse (Schwangerschafts- und Implantationsraten) und t-Tests für kontinuierliche Variablen (z.B. Embryobeladezeit oder gerätebezogene Verfahrensmetriken). Statistische Signifikanz ist als p < 0,05 definiert. Die Stichprobengröße von 160 Teilnehmern bietet eine 80%ige Power, um einen 15%igen absoluten Anstieg der klinischen Schwangerschaftsrate in der kombinierten Gerätegruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe zu detektieren. Analysen werden auf Intention-to-Treat-Basis durchgeführt, mit Sensitivitätsanalysen zur Bewertung der Robustheit.

Das Datenmanagement entspricht der Datenschutz-Grundverordnung und den Anforderungen des lokalen Ethikausschusses. Alle Teilnehmerdaten werden anonymisiert und sicher gespeichert. Nur autorisiertes Studienpersonal hat Zugriff, und standardmäßige Vertraulichkeitsverfahren werden eingehalten. Die Studie erhielt vor Beginn die Genehmigung des institutionellen Ethikrats, und alle Teilnehmer geben eine schriftliche Einwilligungserklärung.

Von der EFECT-Studie wird erwartet, dass sie wichtige Evidenz bezüglich der Auswirkungen von Verfahrensstandardisierung auf Embryotransferergebnisse liefert. Durch die Evaluierung der kombinierten Effekte von KI-unterstützter Embryoselektion, Eliminierung des menschlichen Faktors (Embryologe und Arzt), kontrollierter Embryobeladung und -ausstoß sowie Temperaturstabilisierung zielt die Studie darauf ab, zu bestimmen, ob diese Innovationen Schwangerschaftsraten in der medizinisch assistierten Reproduktion signifikant verbessern können. Bei Erfolg könnten die Ergebnisse eine breitere Einführung standardisierter Embryotransferprotokolle und geräteunterstützter Techniken in Kinderwunschkliniken unterstützen und möglicherweise die Ergebnisse für Patientinnen, die einen gefrorenen Embryotransfer durchlaufen, verbessern.