Zapobieganie Przeciekom Zespoleniowym Poprzez Endowaskularne Stentowanie Górnej Tętnicy Krezkowej (ALPrES²MA)

Tło i uzasadnienie:

Nieszczelność zespolenia (AL) jest jednym z najcięższych powikłań po operacji jelita grubego. Patogeneza AL jest wieloczynnikowa i obejmuje czynniki związane z pacjentem, chirurgiczne oraz związane z perfuzją. Jednakże wiarygodna przedoperacyjna identyfikacja pacjentów wysokiego ryzyka AL pozostaje wyzwaniem. Istniejące modele predykcyjne są niejednorodne i rzadko uwzględniają chorobę naczyniową krezkową jako czynnik ryzyka.

Retrospektywne wieloośrodkowe badanie kliniczno-kontrolne wykazało, że bezobjawowe zwężenie miażdżycowe >50% w początkowym odcinku tętnicy krezkowej górnej (SMA) wiąże się z sześciokrotnie zwiększonym ryzykiem AL po planowej resekcji jelita grubego. Mimo tego związku, obecne wytyczne chirurgiczne i naczyniowe nie obejmują leczenia zapobiegawczego bezobjawowego zwężenia SMA u pacjentów poddawanych operacji jelita grubego, a zapobiegawcza rewaskularyzacja wewnątrznaczyniowa nie jest standardową praktyką.

Rewaskularyzacja wewnątrznaczyniowa SMA z użyciem przezskórnej angioplastyki balonowej (PTA) i implantacji stentu pokrytego jest małoinwazyjną, niskiego ryzyka procedurą powszechnie stosowaną w leczeniu przewlekłego i ostrego niedokrwienia krezkowego. Procedura ta cechuje się niską częstością poważnych zdarzeń niepożądanych i jest wspierana przez międzynarodowe wytyczne. Czy zapobiegawcze stentowanie SMA może poprawić perfuzję jelita grubego i zmniejszyć ryzyko AL u bezobjawowych pacjentów poddawanych operacji jelita grubego, nie zostało ocenione prospektywnie.

Badanie ALPrES²MA (Zapobieganie Nieszczelności Zespolenia poprzez Wewnątrznaczyniowe Stentowanie Tętnicy Krezki Górnej) jest wieloośrodkowym randomizowanym badaniem kontrolowanym zaprojektowanym, aby wypełnić tę lukę w dowodach.

Cele badania Głównym celem tego badania jest ustalenie, czy zapobiegawcze wewnątrznaczyniowe stentowanie pokrytym stentem bezobjawowego zwężenia o 50% lub więcej w początkowym odcinku SMA zmniejsza częstość klinicznie istotnej nieszczelności zespolenia w ciągu 90 dni po planowej resekcji jelita grubego z pierwotnym zespoleniem.

Cele drugorzędne obejmują porównanie między grupą interwencyjną a kontrolną w zakresie:

• Klasyfikacji ciężkości AL (stopień A, B lub C)
• Częstości opóźnionej AL (>90 dni, do 12 miesięcy)
• Częstości izolowanej, klinicznie nieistotnej AL
• Wyniku Kalcyfikacji Tętnic Krezki (MACS) w przedoperacyjnym badaniu TK
• Śródoperacyjnej perfuzji mikrokrążenia ocenianej za pomocą ilościowej angiografii fluorescencyjnej (qFA), tam gdzie dostępna
• Powikłań pooperacyjnych sklasyfikowanych według Clavien-Dindo
• Reinterwencji (chirurgicznych i niechirurgicznych)
• Długości pobytu w szpitalu i ponownych przyjęć
• Śmiertelności z wszystkich przyczyn w ciągu 12 miesięcy
• Jakości życia i jakości życia związanej ze zdrowiem
• Konsumpcji opieki zdrowotnej, strat produktywności, opłacalności kosztowej i wpływu na budżet

Cele drugorzędne specyficzne dla grupy interwencyjnej obejmują ocenę zdarzeń niepożądanych związanych ze stentem, drożności stentu, powikłań w miejscu dostępu oraz reinterwencji związanych ze stentowaniem SMA.

Projekt badania

Jest to wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane z alokacją 1:1. Kwalifikujący się pacjenci są randomizowani do:

1. Zapobiegawczej wewnątrznaczyniowej PTA z implantacją pokrytego stentu SMA przed planową resekcją jelita grubego (grupa interwencyjna), lub
2. Planowej resekcji jelita grubego bez zapobiegawczego stentowania SMA (grupa kontrolna).

Randomizacja jest warstwowana według ośrodka uczestniczącego, aby zapewnić zrównoważony rozkład czynników specyficznych dla ośrodka, w tym stosowania śródoperacyjnej angiografii fluorescencyjnej. Jest to badanie nieroślepione.

Populacja badania Populacja badania obejmuje pacjentów w wieku 40 lat lub starszych, zakwalifikowanych do planowej resekcji jelita grubego z pierwotnym zespoleniem z powodu złośliwej lub łagodnej choroby jelita grubego, którzy mają bezobjawowe zwężenie miażdżycowe o 50% lub więcej w początkowym odcinku SMA.

Główne kryteria wykluczenia obejmują objawowe niedokrwienie krezkowe, istotne zwężenie pnia trzewnego (50% lub więcej), wcześniejszą rewaskularyzację krezkową, jednoczesne dodatkowe poważne resekcje brzuszne, wytworzenie stomii odbarczającej, przeciwwskazania do terapii przeciwpłytkowej, ciążę lub znaną nietolerancję leków lub urządzeń badawczych.

Ocena zwężenia SMA Wszyscy pacjenci przechodzą rutynowe przedoperacyjne obrazowanie TK jamy brzusznej jako część standardowego planowania chirurgicznego. Obrazy TK są centralnie przeglądane przez niezależne Corelab składające się z przeszkolonych radiologów i chirurgów naczyniowych w celu oceny stopnia zwężenia SMA i zwapnień naczyniowych. Jeśli jakość obrazu jest niewystarczająca lub ciężkość zwężenia jest niepewna, wykonywane jest dodatkowe badanie angiografii TK z grubością warstwy <1 mm zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi.

Interwencje Pacjenci randomizowani do grupy interwencyjnej przechodzą zapobiegawczą PTA i implantację pokrytego stentu balonowo-rozprężalnego (GORE® VIABAHN® Endoproteza Balonowo-Rozprężalna) w początkowym odcinku SMA, najlepiej w ciągu dwóch tygodni przed operacją jelita grubego. Procedura jest wykonywana przez doświadczonych specjalistów naczyniowych w wyznaczonych ośrodkach regionalnych przy użyciu standardowych technik wewnątrznaczyniowych.

Pacjenci w obu grupach badawczych otrzymują monoterapię przeciwpłytkową z karbazalanem wapnia (100 mg dziennie). W grupie interwencyjnej terapia przeciwpłytkowa jest przepisywana dożywotnio w celu wsparcia drożności stentu; w grupie kontrolnej terapia jest przepisywana na co najmniej 12 miesięcy w celu wtórnej prewencji choroby miażdżycowej.

Planowa resekcja jelita grubego jest przeprowadzana zgodnie ze standardowymi lokalnymi i krajowymi wytycznymi w głównym ośrodku chirurgicznym pacjenta.

Śródoperacyjna angiografia fluorescencyjna:

W ośrodkach uczestniczących, gdzie angiografia fluorescencyjna z zielenią indocyjaninową (ICG) jest częścią standardowej opieki, śródoperacyjna ocena perfuzji zespolenia jest wykonywana w obu grupach badawczych. Parametry ilościowej angiografii fluorescencyjnej (qFA), w tym czas do szczytu i znormalizowane nachylenie szczytowe, są analizowane centralnie w celu eksploracyjnej oceny mikroperfuzji i jej związku z AL.

Obserwacja i zbieranie danych Pacjenci są obserwowani przez łącznie 12 miesięcy po operacji jelita grubego. Pierwszy punkt końcowy jest oceniany w ciągu pierwszych 90 dni. Drugorzędne wyniki kliniczne, drożność stentu, śmiertelność i reinterwencje są oceniane przez cały 12-miesięczny okres obserwacji.

Wyniki zgłaszane przez pacjentów są zbierane przed operacją i w wielu punktach czasowych po operacji przy użyciu zwalidowanych kwestionariuszy, w tym WHO-QoL-BREF, EQ-5D-5L, iMTA Medical Consumption Questionnaire oraz iMTA Productivity Cost Questionnaire. Dane są zbierane elektronicznie, na papierze lub poprzez ustrukturyzowane wywiady bez konieczności dodatkowych wizyt szpitalnych.

Miary wyników Pierwszorzędnym wynikiem jest częstość klinicznie istotnej nieszczelności zespolenia (stopień B lub C) w ciągu 90 dni po operacji. AL jest definiowana zgodnie z ustalonymi międzynarodowymi kryteriami.

Wyniki drugorzędne obejmują ciężkość AL, opóźnioną AL, powikłania pooperacyjne, wykorzystanie szpitala, śmiertelność, jakość życia, wyniki ekonomiczne w ochronie zdrowia oraz drożność stentu SMA.

Wielkość próby i analiza statystyczna:

Na podstawie oczekiwanego zmniejszenia częstości AL z 14% do 5%, całkowita wielkość próby 360 pacjentów (180 na grupę) zapewnia moc 80% przy dwustronnym alfa 0,05, uwzględniając 10% stopę odpadów. Przeprowadzana jest analiza pośrednia w celu ponownego oszacowania wielkości próby i oceny bezużyteczności bez formalnego testowania hipotez.

Analiza pierwotna porównuje częstość AL między grupami przy użyciu testów chi-kwadrat lub dokładnego Fishera oraz regresji logistycznej. Wyniki drugorzędne są analizowane przy użyciu odpowiednich metod parametrycznych lub nieparametrycznych, uogólnionych równań estymacyjnych dla pomiarów powtarzanych oraz modeli wielozmiennowych w celu skorygowania o z góry zdefiniowane czynniki zakłócające.

Ocena ekonomiczna w ochronie zdrowia Analiza opłacalności kosztowej jest przeprowadzana z perspektywy społecznej w horyzoncie czasowym 12 miesięcy, wyrażając wyniki jako przyrostowy koszt na uzyskany rok życia skorygowany o jakość. Analiza wpływu na budżet ocenia scenariusze wdrożenia na poziomie krajowym w okresie pięciu lat z perspektywy społecznej, rządowej i ubezpieczyciela.

Uwagi etyczne Wszystkie interwencje stosowane w tym badaniu są ustalonymi, oznakowanymi CE urządzeniami lub zatwierdzonymi produktami leczniczymi stosowanymi w ich autoryzowanych wskazaniach. Potencjalne korzyści związane z redukcją zachorowalności i śmiertelności związanej z AL są ważone względem niskiego ryzyka proceduralnego związanego z zapobiegawczym stentowaniem SMA. Pisemną świadomą zgodę uzyskuje się od wszystkich uczestników przed włączeniem do badania.