Prevenzione della Perdita Anastomotica mediante Stenting Endovascolare dell'Arteria Mesenterica Superiore (ALPrES²MA)

Background and Rationale:

La deiscenza anastomotica (DA) è una delle complicanze più gravi dopo l'intervento chirurgico al colon. La patogenesi della DA è multifattoriale e include fattori legati al paziente, chirurgici e di perfusione. Tuttavia, l'identificazione preoperatoria affidabile dei pazienti ad alto rischio di DA rimane una sfida. I modelli predittivi esistenti sono eterogenei e raramente includono la malattia vascolare mesenterica come fattore di rischio.

Uno studio caso-controllo multicentrico retrospettivo ha dimostrato che una stenosi aterosclerotica asintomatica >50% all'origine dell'arteria mesenterica superiore (SMA) è associata a un rischio di DA aumentato di sei volte dopo la resezione elettiva del colon. Nonostante questa associazione, le attuali linee guida chirurgiche e vascolari non affrontano il trattamento preventivo della stenosi asintomatica dell'SMA nei pazienti sottoposti a chirurgia colorettale, e la rivascolarizzazione endovascolare preventiva non è una pratica standard.

La rivascolarizzazione endovascolare dell'SMA mediante angioplastica transluminale percutanea (PTA) e posizionamento di stent coperto è una procedura minimamente invasiva e a basso rischio ampiamente utilizzata nel trattamento dell'ischemia mesenterica cronica e acuta. La procedura ha una bassa incidenza di eventi avversi gravi ed è supportata da linee guida internazionali. Se lo stentaggio preventivo dell'SMA possa migliorare la perfusione del colon e ridurre il rischio di DA in pazienti asintomatici sottoposti a chirurgia del colon non è stato valutato prospetticamente.

Lo studio ALPrES²MA (Anastomotic Leakage Prevention by Endovascular Stenting of the Superior Mesenteric Artery) è uno studio randomizzato controllato multicentrico progettato per colmare questa lacuna di evidenza.

Study Objectives L'obiettivo primario di questo studio è determinare se lo stentaggio endovascolare coperto preventivo di una stenosi asintomatica del 50% o più all'origine dell'SMA riduca l'incidenza di deiscenza anastomotica clinicamente rilevante entro 90 giorni dalla resezione elettiva del colon con anastomosi primaria.

Obiettivi secondari includono il confronto tra gruppo di intervento e gruppo di controllo rispetto a:

• Classificazione della gravità della DA (Grado A, B o C)
• Incidenza di DA ritardata (>90 giorni, fino a 12 mesi)
• Incidenza di DA isolata, clinicamente non significativa
• Punteggio di calcificazione dell'arteria mesenterica (MACS) sulla TC preoperatoria
• Perfusione microcircolatoria intraoperatoria valutata con angiografia a fluorescenza quantitativa (qFA), ove disponibile
• Complicanze postoperatorie classificate secondo Clavien-Dindo
• Re-interventi (chirurgici e non chirurgici)
• Lunghezza della degenza ospedaliera e riammissioni
• Mortalità per tutte le cause entro 12 mesi
• Qualità della vita e qualità della vita correlata alla salute
• Consumo sanitario, perdite di produttività, costo-efficacia e impatto di budget

Obiettivi secondari specifici per il gruppo di intervento includono la valutazione degli eventi avversi correlati allo stent, la pervietà dello stent, le complicanze del sito di accesso e i re-interventi correlati allo stentaggio dell'SMA.

Study Design Questo è uno studio randomizzato controllato multicentrico con rapporto di allocazione 1:1. I pazienti eleggibili sono randomizzati a:

1. PTA endovascolare preventiva con posizionamento di stent coperto dell'SMA prima della resezione elettiva del colon (gruppo di intervento), oppure
2. Resezione elettiva del colon senza stentaggio preventivo dell'SMA (gruppo di controllo).

La randomizzazione è stratificata per centro partecipante per garantire una distribuzione bilanciata dei fattori specifici del centro, incluso l'uso dell'angiografia a fluorescenza intraoperatoria. Questo è uno studio non in cieco.

Study Population La popolazione dello studio è costituita da pazienti di età pari o superiore a 40 anni programmati per resezione elettiva del colon con anastomosi primaria per patologia colorettale maligna o benigna e che presentano una stenosi aterosclerotica asintomatica del 50% o più all'origine dell'SMA.

I principali criteri di esclusione includono ischemia mesenterica sintomatica, stenosi significativa dell'arteria celiaca (50% o più), precedente rivascolarizzazione mesenterica, resezioni addominali maggiori aggiuntive simultanee, creazione di stomie di deviazione, controindicazioni alla terapia antiaggregante, gravidanza o intolleranza nota ai farmaci o dispositivi dello studio.

Assessment of SMA Stenosis Tutti i pazienti si sottopongono a TC addominale preoperatoria di routine come parte della pianificazione chirurgica standard. Le scansioni TC sono revisionate centralmente da un Corelab indipendente composto da radiologi e chirurghi vascolari formati per valutare il grado di stenosi dell'SMA e la calcificazione vascolare. Se la qualità dell'immagine è insufficiente o la gravità della stenosi è incerta, viene eseguita un'ulteriore angio-TC con spessore di strato <1 mm in conformità con le linee guida internazionali.

Interventions I pazienti randomizzati al gruppo di intervento si sottopongono a PTA preventiva e posizionamento di uno stent espandibile a palloncino coperto (GORE® VIABAHN® Balloon Expandable Endoprosthesis) all'origine dell'SMA, preferibilmente entro due settimane prima dell'intervento chirurgico al colon. La procedura è eseguita da specialisti vascolari esperti in centri regionali designati utilizzando tecniche endovascolari standard.

I pazienti in entrambi i gruppi dello studio ricevono terapia antiaggregante mono con calcio carbasalato (100 mg al giorno). Nel gruppo di intervento, la terapia antiaggregante è prescritta a vita per supportare la pervietà dello stent; nel gruppo di controllo, la terapia è prescritta per almeno 12 mesi per la prevenzione secondaria della malattia aterosclerotica.

La resezione elettiva del colon è eseguita secondo le linee guida locali e nazionali standard presso il centro chirurgico primario del paziente.

Intraoperative Fluorescence Angiography: Nei centri partecipanti dove l'angiografia a fluorescenza con verde di indocianina (ICG) è parte della cura standard, la valutazione intraoperatoria della perfusione anastomotica è eseguita in entrambi i gruppi dello studio. I parametri dell'angiografia a fluorescenza quantitativa (qFA), incluso il tempo al picco e la pendenza del picco normalizzata, sono analizzati centralmente per la valutazione esplorativa della microperfusione e della sua associazione con la DA.

Follow-up and Data Collection I pazienti sono seguiti per un totale di 12 mesi dopo l'intervento chirurgico al colon. L'endpoint primario è valutato entro i primi 90 giorni. Gli esiti clinici secondari, la pervietà dello stent, la mortalità e i re-interventi sono valutati durante tutto il follow-up di 12 mesi.

Gli esiti riportati dai pazienti sono raccolti preoperatoriamente e in più momenti postoperatori utilizzando questionari validati, tra cui WHO-QoL-BREF, EQ-5D-5L, iMTA Medical Consumption Questionnaire e iMTA Productivity Cost Questionnaire. I dati sono raccolti elettronicamente, su carta o tramite interviste strutturate senza richiedere visite ospedaliere aggiuntive.

Outcome Measures L'esito primario è l'incidenza di deiscenza anastomotica clinicamente rilevante (Grado B o C) entro 90 giorni postoperatori. La DA è definita secondo criteri internazionali consolidati.

Gli esiti secondari includono la gravità della DA, la DA ritardata, le complicanze postoperatorie, l'utilizzo ospedaliero, la mortalità, la qualità della vita, gli esiti di economia sanitaria e la pervietà dello stent dell'SMA.

Sample Size and Statistical Analysis: Sulla base di una riduzione attesa dell'incidenza di DA dal 14% al 5%, una dimensione campionaria totale di 360 pazienti (180 per gruppo) fornisce un potere dell'80% con un alfa bilaterale di 0,05, considerando un tasso di abbandono del 10%. Un'analisi intermedia è condotta per la ristima della dimensione campionaria e la valutazione di futilità senza test di ipotesi formale.

L'analisi primaria confronta l'incidenza di DA tra i gruppi utilizzando test chi-quadrato o esatto di Fisher e regressione logistica. Gli esiti secondari sono analizzati utilizzando metodi parametrici o non parametrici appropriati, equazioni di stima generalizzate per misure ripetute e modelli multivariabili per aggiustare i confondenti predefiniti.

Health Economic Evaluation Un'analisi di costo-efficacia è eseguita da una prospettiva societaria su un orizzonte temporale di 12 mesi, esprimendo i risultati come costo incrementale per anno di vita aggiustato per la qualità guadagnato. Un'analisi di impatto di budget valuta scenari di implementazione a livello nazionale su un periodo di cinque anni dalle prospettive societaria, governativa e assicurativa.

Ethical Considerations Tutti gli interventi utilizzati in questo studio sono dispositivi CE marcati o prodotti medicinali approvati utilizzati entro le loro indicazioni autorizzate. I potenziali benefici della riduzione della morbilità e mortalità correlate alla DA sono soppesati contro i bassi rischi procedurali associati allo stentaggio preventivo dell'SMA. Il consenso informato scritto è ottenuto da tutti i partecipanti prima dell'arruolamento.