Prävention von Anastomoseninsuffizienz durch endovaskuläre Stentimplantation der Arteria mesenterica superior (ALPrES²MA)

Hintergrund und Rationale:

Die Anastomosenleckage (AL) ist eine der schwerwiegendsten Komplikationen nach Dickdarmoperationen. Die Pathogenese der AL ist multifaktoriell und umfasst patientenbezogene, chirurgische und durchblutungsbedingte Faktoren. Dennoch bleibt die zuverlässige präoperative Identifizierung von Patienten mit hohem AL-Risiko herausfordernd. Bestehende Vorhersagemodelle sind heterogen und berücksichtigen mesenteriale Gefäßerkrankungen selten als Risikofaktor.

Eine retrospektive multizentrische Fall-Kontroll-Studie zeigte, dass eine asymptomatische >50%ige atherosklerotische Stenose am Abgang der Arteria mesenterica superior (AMS) mit einem sechsfach erhöhten Risiko für eine AL nach elektiver Dickdarmresektion assoziiert ist. Trotz dieses Zusammenhangs adressieren aktuelle chirurgische und gefäßmedizinische Leitlinien nicht die präventive Behandlung asymptomatischer AMS-Stenosen bei Patienten, die sich einer kolorektalen Operation unterziehen, und die präventive endovaskuläre Revaskularisation ist kein Standardverfahren.

Die endovaskuläre Revaskularisation der AMS mittels perkutaner transluminaler Angioplastie (PTA) und gecoverter Stentimplantation ist ein minimal-invasives, risikoarmes Verfahren, das weit verbreitet bei der Behandlung chronischer und akuter mesenterialer Ischämie eingesetzt wird. Das Verfahren hat eine geringe Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und wird durch internationale Leitlinien unterstützt. Ob die präventive AMS-Stentimplantation die Kolonperfusion verbessern und das AL-Risiko bei asymptomatischen Patienten, die sich einer Dickdarmoperation unterziehen, verringern kann, wurde prospektiv noch nicht evaluiert.

Die ALPrES²MA-Studie (Anastomotic Leakage Prevention by Endovascular Stenting of the Superior Mesenteric Artery) ist eine multizentrische randomisierte kontrollierte Studie, die diese Evidenzlücke schließen soll.

Studienziele Das primäre Ziel dieser Studie ist zu bestimmen, ob die präventive endovaskuläre gecoverte Stentimplantation einer asymptomatischen 50%igen oder stärkeren Stenose am Abgang der AMS die Inzidenz klinisch relevanter Anastomosenleckagen innerhalb von 90 Tagen nach elektiver Dickdarmresektion mit primärer Anastomose reduziert.

Sekundäre Ziele umfassen den Vergleich zwischen Interventions- und Kontrollgruppe hinsichtlich:

• Schweregradeinteilung der AL (Grad A, B oder C)
• Inzidenz verzögerter AL (>90 Tage, bis zu 12 Monate)
• Inzidenz isolierter, klinisch nicht signifikanter AL
• Mesenterialarterien-Verkalkungs-Score (MACS) in der präoperativen CT-Bildgebung
• Intraoperative mikrozirkulatorische Perfusion, bewertet mit quantitativer Fluoreszenzangiographie (qFA), wo verfügbar
• Postoperative Komplikationen, klassifiziert nach Clavien-Dindo
• Reinterventionen (chirurgisch und nicht-chirurgisch)
• Krankenhausverweildauer und Wiederaufnahmen
• Gesamtmortalität innerhalb von 12 Monaten
• Lebensqualität und gesundheitsbezogene Lebensqualität
• Gesundheitskonsum, Produktivitätsverluste, Kosteneffektivität und Budgetauswirkungen

Sekundäre Ziele, die spezifisch für die Interventionsgruppe sind, umfassen die Bewertung stentbezogener unerwünschter Ereignisse, der Stentoffenheit, Zugangsstellenkomplikationen und Reinterventionen im Zusammenhang mit der AMS-Stentimplantation.

Studiendesign

Dies ist eine multizentrische, randomisierte kontrollierte Studie mit einem 1:1-Zuteilungsverhältnis. Eligible Patienten werden randomisiert entweder zu:

1. Präventiver endovaskulärer PTA mit gecoverter Stentimplantation der AMS vor elektiver Dickdarmresektion (Interventionsgruppe), oder
2. Elektiver Dickdarmresektion ohne präventive AMS-Stentimplantation (Kontrollgruppe).

Die Randomisierung ist nach teilnehmendem Zentrum stratifiziert, um eine ausgewogene Verteilung zentrumspezifischer Faktoren, einschließlich der Nutzung intraoperativer Fluoreszenzangiographie, sicherzustellen. Dies ist eine nicht-verbundene Studie.

Studienpopulation Die Studienpopulation besteht aus Patienten im Alter von 40 Jahren oder älter, die sich für eine elektive Dickdarmresektion mit primärer Anastomose aufgrund maligner oder benigner kolorektaler Erkrankung geplant haben und die eine asymptomatische 50%ige oder stärkere atherosklerotische Stenose am Abgang der AMS aufweisen.

Wichtige Ausschlusskriterien umfassen symptomatische mesenteriale Ischämie, signifikante Truncus-coeliacus-Stenose (50% oder mehr), vorherige mesenteriale Revaskularisation, simultane größere zusätzliche abdominale Resektionen, Anlage von protektiven Stomata, Kontraindikationen für Thrombozytenaggregationshemmer, Schwangerschaft oder bekannte Unverträglichkeit gegenüber Studienmedikamenten oder -geräten.

Beurteilung der AMS-Stenose Alle Patienten unterziehen sich einer routinemäßigen präoperativen abdominalen CT-Bildgebung als Teil der standardmäßigen chirurgischen Planung. Die CT-Scans werden zentral von einem unabhängigen Corelab, bestehend aus geschulten Radiologen und Gefäßchirurgen, überprüft, um den Grad der AMS-Stenose und der Gefäßverkalkung zu beurteilen. Falls die Bildqualität unzureichend ist oder der Stenoseschweregrad unsicher ist, wird gemäß internationalen Leitlinien eine zusätzliche CT-Angiographie mit einer Schichtdicke <1 mm durchgeführt.

Interventionen Patienten, die der Interventionsgruppe randomisiert wurden, unterziehen sich einer präventiven PTA und Implantation eines gecoverten ballonexpandierbaren Stents (GORE® VIABAHN® Balloon Expandable Endoprosthesis) am Abgang der AMS, vorzugsweise innerhalb von zwei Wochen vor der Dickdarmoperation. Der Eingriff wird von erfahrenen Gefäßspezialisten in ausgewiesenen regionalen Zentren unter Verwendung standardmäßiger endovaskulärer Techniken durchgeführt.

Patienten in beiden Studiengruppen erhalten eine Mono-Thrombozytenaggregationshemmung mit Carbasalat-Calcium (100 mg täglich). In der Interventionsgruppe wird die Thrombozytenaggregationshemmung lebenslang zur Unterstützung der Stentoffenheit verordnet; in der Kontrollgruppe wird die Therapie für mindestens 12 Monate zur Sekundärprävention atherosklerotischer Erkrankungen verordnet.

Die elektive Dickdarmresektion wird gemäß den standardmäßigen lokalen und nationalen Leitlinien im primären chirurgischen Zentrum des Patienten durchgeführt.

Intraoperative Fluoreszenzangiographie:

In teilnehmenden Zentren, in denen die Fluoreszenzangiographie mit Indocyaningrün (ICG) Teil der Standardversorgung ist, wird die intraoperative Beurteilung der Anastomosenperfusion in beiden Studiengruppen durchgeführt. Parameter der quantitativen Fluoreszenzangiographie (qFA), einschließlich Time-to-Peak und normalisierte Peak-Slope, werden zentral zur explorativen Bewertung der Mikroperfusion und ihrer Assoziation mit AL analysiert.

Nachbeobachtung und Datenerhebung Die Patienten werden insgesamt 12 Monate nach der Dickdarmoperation nachbeobachtet. Der primäre Endpunkt wird innerhalb der ersten 90 Tage beurteilt. Sekundäre klinische Endpunkte, Stentoffenheit, Mortalität und Reinterventionen werden während der gesamten 12-monatigen Nachbeobachtungszeit bewertet.

Patientenberichtete Endpunkte werden präoperativ und zu mehreren postoperativen Zeitpunkten unter Verwendung validierter Fragebögen erhoben, einschließlich WHO-QoL-BREF, EQ-5D-5L, iMTA Medical Consumption Questionnaire und iMTA Productivity Cost Questionnaire. Die Daten werden elektronisch, auf Papier oder über strukturierte Interviews erhoben, ohne dass zusätzliche Krankenhausbesuche erforderlich sind.

Ergebnismessungen Das primäre Ergebnis ist die Inzidenz klinisch relevanter Anastomosenleckagen (Grad B oder C) innerhalb von 90 Tagen postoperativ. AL wird gemäß etablierten internationalen Kriterien definiert.

Sekundäre Ergebnisse umfassen AL-Schweregrad, verzögerte AL, postoperative Komplikationen, Krankenhausnutzung, Mortalität, Lebensqualität, gesundheitsökonomische Ergebnisse und AMS-Stentoffenheit.

Stichprobengröße und statistische Analyse:

Basierend auf einer erwarteten Reduktion der AL-Inzidenz von 14% auf 5% ergibt eine Gesamtstichprobengröße von 360 Patienten (180 pro Gruppe) eine Power von 80% mit einem zweiseitigen Alpha von 0,05 unter Berücksichtigung einer Ausfallrate von 10%. Eine Zwischenanalyse wird zur Neuberechnung der Stichprobengröße und zur Nutzlosigkeitsbewertung ohne formale Hypothesentests durchgeführt.

Die primäre Analyse vergleicht die AL-Inzidenz zwischen den Gruppen unter Verwendung von Chi-Quadrat- oder Fisher-Exakt-Tests und logistischer Regression. Sekundäre Ergebnisse werden unter Verwendung geeigneter parametrischer oder nicht-parametrischer Methoden, generalisierter Schätzgleichungen für wiederholte Messungen und multivariabler Modelle zur Adjustierung für vordefinierte Confounder analysiert.

Gesundheitsökonomische Evaluation Eine Kosteneffektivitätsanalyse wird aus gesellschaftlicher Perspektive über einen Zeitraum von 12 Monaten durchgeführt, wobei die Ergebnisse als inkrementelle Kosten pro gewonnenem qualitätsadjustiertem Lebensjahr ausgedrückt werden. Eine Budget-Impact-Analyse bewertet landesweite Implementierungsszenarien über einen Fünfjahreszeitraum aus gesellschaftlicher, staatlicher und versicherungsbezogener Perspektive.

Ethische Erwägungen Alle in dieser Studie verwendeten Interventionen sind etablierte, CE-gekennzeichnete Geräte oder zugelassene Arzneimittel, die innerhalb ihrer zugelassenen Indikationen verwendet werden. Die potenziellen Vorteile einer Reduktion der AL-bedingten Morbidität und Mortalität werden gegen die geringen prozeduralen Risiken der präventiven AMS-Stentimplantation abgewogen. Vor der Einschreibung wird von allen Teilnehmern eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung eingeholt.