Badanie przeciwzapalnego działania ketaminy w chirurgii kardiochirurgicznej

Uczestnicy i projekt badania Przeprowadziliśmy jednoośrodkowe, randomizowane, kontrolowane, pojedynczo ślepe badanie kliniczne z udziałem pacjentów zakwalifikowanych do operacji kardiochirurgicznej.
Do badania włączono pacjentów w wieku 18-80 lat, którzy byli w stanie wyrazić świadomą zgodę i wiarygodnie przekazywać swoje objawy zespołowi badawczemu oraz którzy byli zaplanowani na planową operację kardiochirurgiczną.

Pacjentów wykluczono, jeśli mieli przeciwwskazania do znieczulenia; upośledzenie funkcji poznawczych lub bariery komunikacyjne; schyłkową niewydolność nerek (otrzymujący rutynową hemodializę); ciążę lub laktację; znaną historię alergii na ketaminę; frakcję wyrzutową (EF) <35%; planowaną operację ratunkową lub reoperację; arytmię; otyłość olbrzymią; zaburzenia psychiczne; niewydolność wątroby; stosowanie leków przeciwzapalnych; przedoperacyjną liczbę białych krwinek (leukocytów) ≥15 × 10³/µL; białko C-reaktywne (CRP) ≥30 mg/L; lub odmowę udziału w badaniu.

Łącznie w okresie od 30 października 2022 r. do 30 marca 2023 r. włączono 177 pacjentów zakwalifikowanych do operacji kardiochirurgicznej w Necmettin Erbakan University Meram Faculty of Medicine Hospital.
Jedenastu pacjentów wykluczono z powodu odwołania zabiegu chirurgicznego i utraty danych, a sześciu pacjentów wykluczono z powodu śmiertelności śródoperacyjnej lub wczesnej pooperacyjnej (w ciągu pierwszych 24 godzin).
Łącznie 160 kwalifikujących się pacjentów włączono do ostatecznej analizy.
Pacjentów losowo przydzielono do grupy ketaminowej lub grupy kontrolnej, po 80 pacjentów w każdej grupie.

Randomizacja Pacjenci zostali zrandomizowani przy użyciu metody zamkniętej nieprzezroczystej koperty przez badacza niezaangażowanego w koordynację badania ani zbieranie danych.

Protokół znieczulenia Na sali operacyjnej pacjenci otrzymali dożylną (IV) premedykację z 1 mg midazolamu i 50 µg fentanylu.
U wszystkich pacjentów zastosowano standardowy nieinwazyjny monitoring (elektrokardiogram i nasycenie tlenem krwi obwodowej).
W znieczuleniu miejscowym tętnica promieniowa została skateteryzowana za pomocą cewnika 20 G i zainicjowano inwazyjne monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi.
Dane hemodynamiczne rejestrowano przy użyciu pomiarów inwazyjnych.
Dawki leków obliczono na podstawie skorygowanej masy ciała.

Do indukcji znieczulenia wszyscy pacjenci otrzymali dożylnie 0,1 mg/kg midazolamu, 3 µg/kg fentanylu i 0,6 mg/kg rocuronium.
Dodatkowo pacjenci w grupie ketaminowej otrzymali ketaminę w dawce 1 mg/kg podczas indukcji oraz ciągłą infuzję 2,4 mg/kg/h.
Po osiągnięciu odpowiedniego zwiotczenia mięśni i głębokości znieczulenia wykonano intubację dotchawiczą.
Po intubacji założono cewnik żylny centralny przez prawą żyłę szyjną wewnętrzną.

Postępowanie przeciwbólowe było kierowane parametrami hemodynamicznymi i monitoringiem Surgical Pleth Index (SPI), obiektywną metodą monitorowania nocycepcji opartą na sygnałach fotopletyzmograficznych.
Bazowe parametry hemodynamiczne [częstość rytmu serca (HR), skurczowe ciśnienie tętnicze (SAP), rozkurczowe ciśnienie tętnicze (DAP) i średnie ciśnienie tętnicze (MAP)] zostały zarejestrowane przed indukcją (po sedacji).
Parametry hemodynamiczne rejestrowano bezpośrednio przed intubacją, co minutę przez pierwsze 5 minut, a następnie co 10 minut przez cały czas trwania operacji.

Utrzymanie znieczulenia osiągnięto dzięki dożylnej infuzji remifentanylu (0,1-0,3 µg/kg/min) i inhalacji 0,5-1 minimalnego stężenia pęcherzykowego (MAC) sewofluranu.
Postępowanie w zakresie nocycepcji i/lub hemodynamiki było kierowane SPI (zakres docelowy: 40-60), HR i SAP, przy czym odchylenie o 20-30% od wartości wyjściowych uznano za istotne.
Hipotonię leczono efedryną lub noradrenaliną, podczas gdy nadciśnienie kontrolowano poprzez dostosowanie dawek remifentanylu i sewofluranu.

W celu leczenia bólu pooperacyjnego, godzinę przed końcem operacji podano 0,1 mg/kg morfiny jako wolny bolus dożylny, a w okresie pooperacyjnym podawano 10-15 mg/kg dożylnie paracetamolu trzy razy dziennie (co 8 godzin).
Po operacji wszyscy pacjenci zostali przeniesieni na oddział intensywnej terapii (OIT) w stanie intubowanym i otrzymywali sedoanalgezję z infuzjami remifentanylu (0,05-0,1 µg/kg/min) i deksmedetomidyny (0,5-1 µg/kg/h) do momentu spełnienia kryteriów ekstubacji.

Na podstawie analizy gazometrycznej krwi i parametrów klinicznych pacjenci byli odłączani od wentylacji mechanicznej po osiągnięciu stabilności hemodynamicznej i normotermii.
Po spełnieniu kryteriów odłączenia pacjenci zostali ekstubowani.
Analgezja ratunkowa po ekstubacji składała się z tramadolu (1 mg/kg, 50-100 mg).
Oceniano nasilenie bólu w ciągu pierwszych 24 godzin po ekstubacji oraz wykonano rutynowe badania laboratoryjne (hemogram).

Przeanalizowano rutynowe badania krwi pobrane przedoperacyjnie oraz w 1. dniu pooperacyjnym w celu określenia liczby leukocytów, neutrofili, limfocytów i płytek krwi; stosunku neutrofilów do limfocytów (NLR); indeksu NLR; delta NLR; stosunku płytek do limfocytów (PLR); indeksu PLR; delta PLR; białka C-reaktywnego (CRP); indeksu CRP; delta CRP; wskaźnika ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRI); oraz ogólnoustrojowego wskaźnika zapalenia i odporności (SII).
Dodatkowo zarejestrowano parametry krążenia pozaustrojowego (CPB) oraz średnie i końcowe wartości wskaźnika wazopresyjno-inotropowego (VIS).

Wskaźnik wazopresyjno-inotropowy (VIS) obliczono w następujący sposób:

Wartości indeksowe zdefiniowano jako stosunek pomiarów pooperacyjnych do przedoperacyjnych.

Wartości delta obliczono przez odjęcie pomiarów przedoperacyjnych od pomiarów pooperacyjnych.

SIRI obliczono za pomocą wzoru: liczba neutrofili × liczba monocytów / liczba limfocytów.

SII obliczono za pomocą wzoru: liczba płytek × liczba neutrofili / liczba limfocytów.

Dodatkowo szczegółowo zarejestrowano czasy ekstubacji, dodatkowe zapotrzebowanie na leki przeciwbólowe w ciągu pierwszych 24 godzin po ekstubacji, wyniki Numerycznej Skali Oceny (NRS), Skalę Parametrów Hemodynamicznych Pooperacyjnych (PHHPS), długość pobytu na OIT i w szpitalu oraz 28-dniowe wskaźniki śmiertelności.

Obliczenie wielkości próby Przeprowadzono badanie pilotażowe z 10 pacjentami w każdej grupie w celu określenia wielkości próby.
Na podstawie analizy danych pilotażowych obliczono, że łącznie 144 pacjentów (co najmniej 72 pacjentów na grupę) jest wystarczające do porównania dwóch grup, przy mocy statystycznej 95%, poziomie błędu typu I na poziomie 5% i wielkości efektu 0,55.

Analiza statystyczna Dane uzyskane w tym badaniu przeanalizowano przy użyciu pakietu statystycznego IBM SPSS 23.0 (IBM Corp., Armonk, Nowy Jork, USA).
Poziom istotności statystycznej ustalono na p < 0,05.
Początkowo normalność rozkładu danych oceniono za pomocą testów Kołmogorowa-Smirnowa i Shapiro-Wilka.
Na podstawie wyników (p > 0,05) uznano, że dane mają rozkład normalny, a użycie testów parametrycznych uznano za odpowiednie.
Do porównań między grupami na podstawie zmiennych ciągłych użyto testu t dla prób niezależnych.
Do porównań zmiennych kategorycznych zastosowano test chi-kwadrat.