7. BROCHURA DO INVESTIGADOR

A Brochura do Investigador (BI) é uma compilação de dados clínicos e não clínicos sobre o(s) medicamento(s) experimental(ais) que são relevantes para o estudo do(s) medicamento(s) em seres humanos. Sua finalidade é fornecer aos investigadores e outras partes envolvidas com o ensaio informações para facilitar sua compreensão da fundamentação e cumprimento dos elementos fundamentais do protocolo, tais como a dose, a frequência/intervalo entre as doses, métodos de administração e procedimentos de monitoramento da segurança. A BI também fornece elementos para apoiar o gerenciamento clínico dos participantes do estudo no decorrer do ensaio clínico. As informações devem ser apresentadas de forma concisa, simples, objetiva, equilibrada e não promocional que possibilite que um médico, ou potencial investigador, as compreenda e faça sua própria avaliação imparcial dos riscos e benefícios e da adequação do ensaio proposto. Por esse motivo, uma pessoa com qualificação médica deve participar de forma geral da edição de uma BI, mas os conteúdos da BI devem ser aprovados pelas disciplinas que geraram os dados descritos.

Este guia estabelece as informações mínimas que devem ser incluídas em uma BI e fornece sugestões para sua formatação. Espera-se que o tipo e a quantidade das informações disponíveis variem conforme o estágio de desenvolvimento do medicamento experimental. Se o medicamento
experimental for comercializado e sua farmacologia for amplamente compreendida por profissionais médicos, uma BI extensa talvez não seja necessária. Quando permitido pelas autoridades regulatórias, uma brochura com informações básicas sobre o medicamento, bula ou rotulagem poderá ser uma alternativa apropriada, desde que ela inclua informações atualizadas, abrangentes e detalhadas sobre todos os aspectos do medicamento experimental que possam ser relevantes para o investigador. Se um medicamento comercializado estiver sendo estudado para
avaliar um novo uso (isto é, uma nova indicação), uma BI específica para esse novo uso deve ser preparada. A BI deve ser verificada pelo menos anualmente e revisada conforme seja necessário em conformidade com procedimentos por escrito do patrocinador. Revisões mais frequentes
podem ser apropriadas dependendo do estágio de desenvolvimento e da geração de novas informações relevantes. Porém, em conformidade com as Boas Práticas Clínicas, novas informações relevantes talvez sejam tão importantes que devam ser comunicadas aos investigadores, e possivelmente aos Comitês de Ética em Pesquisa/Comitê de Ética Independente (CEP/CEIs) e/ou autoridades regulatórias antes de serem incluídas em uma BI revisada.

Geralmente, o patrocinador é responsável por assegurar que uma BI atualizada seja disponibilizada para o(s) investigador(es), e o investigadores são responsáveis por fornecer a BI atualizada para
os CEP/CEIs responsáveis. No caso de um ensaio patrocinado por um investigador, o investigador-patrocinador deve verificar se uma brochura do fabricante comercial está disponível. Se o medicamento experimental for fornecido pelo investigador- patrocinador, então ele ou ela deve
fornecer as informações necessárias para a equipe do ensaio. Nos casos onde a elaboração de uma BI formal for impraticável, o investigador- patrocinador deve incluir, como alternativa, uma seção ampliada do histórico do medicamento no protocolo do ensaio contendo as informações mínimas atualizadas descritas neste guia.

7.2 Considerações Gerais

A BI deve incluir:

7.2.1 Folha de Rosto

Ela deve conter o nome do patrocinador, a identidade de cada medicamento experimental (i.e., número de pesquisa, nome químico ou genérico aprovado e nome(s) comercial(ais) onde for permitido por lei
e desejado pelo patrocinador) e a data de liberação. Sugere-se também que um número de edição e uma referência ao número e data da edição que ela substitui, sejam fornecidos. Um exemplo é dado no Apêndice 1.

7.2.2 Declaração de Confidencialidade

O patrocinador poderá optar por incluir uma declaração instruindo o
investigador/destinatários a tratar a BI como um documento confidencial para informação e uso exclusivos da equipe do investigador e do CEP/CEI.

7.3 Conteúdo da Brochura do Investigador

A BI deve conter as seguintes seções, cada uma com referências à literatura onde for apropriado:

7.3.1 Índice

Um exemplo do Índice é dado no Apêndice 2

7.3.2 Resumo

Um breve resumo (preferencialmente sem exceder duas páginas) deve ser fornecido, realçando as informações físicas, químicas, farmacêuticas, farmacológicas, toxicológicas, farmacocinéticas, metabólicas e clínicas mais significativas disponíveis e que sejam relevantes para o estágio do desenvolvimento clínico do medicamento experimental.

7.3.3 Introdução

Uma breve declaração introdutória deve ser fornecida contendo o nome químico (e o(s) nome(s) genérico(s) e comercial(ais) quando aprovado(s)) do(s) medicamento(s) experimental(ais), todos os princípios ativos, a classe farmacológica do(s) medicamento(s) experimental(ais) e sua posição esperada nessa classe (ex., vantagens), a justificativa para realizar a pesquisa com o(s) medicamento(s) experimental(ais), e a(s) indicação(ões) profilática(s), terapêutica(s) ou de diagnóstico prevista(s). Finalmente, a declaração introdutória deve fornecer a abordagem geral a ser seguida ao avaliar o medicamento experimental.

7.3.4 Propriedades Físicas, Químicas e Farmacêuticas e Formulação
Uma descrição deve ser fornecida da(s) substância(s) contida(s) no medicamento experimental (incluindo a(s) fórmula(s) química(s) e/ou estrutural(ais)), e um breve resumo deve ser fornecido das propriedades físicas, químicas e farmacêuticas relevantes.

Para permitir que as devidas medidas de segurança sejam adotadas no decorrer do ensaio, uma descrição da(s) formulação(ões) a ser(em) usada(s), incluindo os excipientes, deve ser fornecida e justificada se clinicamente relevante(s). Instruções para o armazenamento e
processamento da(s) forma(s) farmacêutica também devem ser fornecidas.
Qualquer similaridade estrutural com outros compostos conhecidos deve ser mencionada.

7.3.5 Estudos Não Clínicos

Introdução:

Os resultados de todos os estudos relevantes não clínicos sobre farmacologia, toxicologia, farmacocinética e metabolismo do medicamento experimental devem ser fornecidos de forma resumida. Esse resumo deve abordar a metodologia utilizada, os resultados e uma discussão sobre
a relevância dos achados para os efeitos terapêuticos investigados e os possíveis efeitos desfavoráveis e indesejados em seres humanos.
As informações fornecidas podem incluir os seguintes itens, conforme o caso, se conhecidos/disponíveis:

• Espécies testadas
• Número e sexo dos animais em cada grupo
• Dose unitária (ex., miligrama/quilograma (mg/kg))
• Intervalo entre as doses
• Via de administração
• Duração da dosagem
• Informações sobre distribuição sistêmica
• Duração do acompanhamento pós-exposição
• Resultados, incluindo os seguintes aspectos:

− Natureza e frequência dos efeitos farmacológicos ou tóxicos
− Gravidade ou intensidade dos efeitos farmacológicos ou tóxicos
− Tempo para o início dos efeitos
− Reversibilidade dos efeitos
− Duração dos efeitos
− Resposta às doses

Um formato de tabela/listagem deve ser usado sempre que possível para aumentar a clareza da apresentação.

As seções seguintes devem discutir os achados mais importantes dos estudos, incluindo a resposta à dose dos efeitos observados, a relevância para seres humanos e todos os aspectos a serem estudados em seres humanos. Se aplicável, os achados sobre doses eficazes e não
tóxicas na mesma espécie animal devem ser comparados (isto é, o índice terapêutico deve ser discutido). A relevância dessas informações para a dosagem proposta para seres humanos deve ser abordada. Sempre que possível, comparações devem ser feitas em termos de níveis sanguíneos/teciduais e não em mg/kg.

(a) Farmacologia Não Clínica

Um resumo dos aspectos farmacológicos do medicamento experimental e, quando apropriado, seus metabólitos significativos estudados em animais, deve ser incluído. Tal resumo deve incorporar estudos que avaliem a atividade terapêutica potencial (ex., modelos de eficácia, ligação com o receptor e especificidade) assim como aqueles que avaliem a
segurança (ex., estudos especiais para avaliar outras ações farmacológicas além do(s) efeito(s) terapêutico(s) pretendido(s)).

(b) Farmacocinética e Metabolismo do Medicamento em Animais

Um resumo da farmacocinética e da transformação biológica e eliminação do medicamento experimental em todas as espécies estudadas deve ser fornecido. A discussão sobre os achados deve abordar a absorção e a biodisponibilidade local e sistêmica do medicamento experimental e seus metabolitos, e sua relação com os achados farmacológicos e toxicológicos em espécies animais.

(c) Toxicologia

Um resumo dos efeitos toxicológicos encontrados em estudos relevantes conduzidos em diferentes espécies animais deve ser fornecido com os seguintes tópicos, conforme o caso:

− Dose única
− Doses repetidas
− Carcinogenicidade
− Estudos especiais (ex., irritabilidade e sensibilização)
− Toxicidade reprodutiva
− Genotoxicidade (mutagenicidade)

7.3.6 Efeitos em Seres Humanos

Introdução:

Uma discussão minuciosa dos efeitos conhecidos do(s) medicamento(s) experimental(ais) em seres humanos deve ser fornecida, incluindo informações sobre farmacocinética, metabolismo, farmacodinâmica, resposta à dose, segurança, eficácia e outras atividades farmacológicas. Quando possível, um resumo de cada ensaio clínico concluído deve ser
fornecido. Informações também devem ser fornecidas com relação aos resultados de qualquer outro uso do(s) medicamento(s) experimental(ais) que não em ensaios clínicos, tal como a experiência durante a comercialização.

(a) Farmacocinética e Metabolismo do Medicamento em Seres Humanos

− Um resumo das informações sobre a farmacocinética do(s) medicamento(s) experimental(ais) deve ser apresentado, incluindo os seguintes itens, se disponíveis.
− Farmacocinética (incluindo metabolismo, conforme o caso, e absorção, ligação a proteínas plasmáticas, distribuição e eliminação).
− Biodisponibilidade do medicamento experimental (absoluta, quando possível, e/ou relativa) usando uma forma farmacêutica de referência.
− Subgrupos da população (ex., gênero, idade e função do órgão afetado).
− Interações (ex., interações produto-produto e efeitos da alimentação).
− Outros dados farmacocinéticos (ex., resultados dos estudos populacionais
realizados em ensaio(s) clínico(s)).

(b) Segurança e Eficácia

Deve ser fornecido um resumo das informações sobre segurança, farmacodinâmica, eficácia e resposta à dose do(s) medicamento(s) experimental(ais) (incluindo metabólitos, conforme o caso) que foram obtidas de ensaios anteriores com seres humanos (voluntários saudáveis e/ou pacientes). As implicações dessas informações devem ser discutidas.

Nos casos onde um número expressivo de ensaios clínicos tiver sido concluído, o uso de resumos de segurança e eficácia obtidos de vários ensaios por indicações em subgrupos poderá proporcionar uma
apresentação clara dos dados. Resumos tabulados das reações adversas ao medicamento em todos os ensaios clínicos (incluindo aquelas para todas as indicações estudadas) podem ser úteis. Devem ser discutidas as diferenças importantes nos padrões/incidências das reações adversas ao medicamento entre as diferentes indicações ou subgrupos.

A BI deve fornecer uma descrição dos possíveis riscos e reações adversas ao medicamento previstas com base nas experiências prévias com o medicamento investigado e com produtos relacionados. Uma descrição das precauções ou monitoramento especial a ser realizado como parte do uso experimental do(s) medicamento(s) também deve ser fornecida.

(c) Experiência de Comercialização

A BI deve identificar os países onde o medicamento experimental tem sido comercializado ou já foi aprovado. Todas as informações relevantes oriundas do uso comercial devem ser resumidas (ex., formulações, dosagens, vias de administração e reações adversas ao medicamento). A BI também deve identificar todos os países onde o medicamento experimental não recebeu aprovação/registro para comercialização, ou teve sua comercialização/registro suspensa.

7.3.7 Resumo dos Dados e Orientações para o Investigador

Esta seção deve fornecer uma discussão geral dos dados clínicos e não clínicos, e deve resumir as informações de várias fontes sobre diferentes aspectos do(s) medicamento(s) experimental(ais), sempre que possível. Desse modo, o investigador poderá receber a interpretação mais informativa dos dados disponíveis e com uma avaliação das implicações
das informações para futuros ensaios clínicos.

Quando apropriado, os relatórios publicados sobre produtos relacionados devem ser discutidos. Isso poderá ajudar o investigador a antever reações adversas ao medicamento ou outros problemas em ensaios clínicos.

A finalidade geral desta seção é fornecer ao investigador uma clara compreensão dos possíveis riscos e reações adversas, e dos testes, observações e precauções específicas que talvez sejam necessárias em um ensaio clínico. Essa compreensão deve basear-se nas informações físicas, químicas, farmacêuticas, farmacológicas, toxicológicas e clínicas
disponíveis sobre o(s) medicamento(s) experimental(ais). Orientações também devem ser fornecidas ao investigador clínico quanto ao reconhecimento e tratamento de possíveis superdosagens e reações adversas ao medicamento, com base em experiências anteriores com
seres humanos e na farmacologia do medicamento experimental.

7.4 APÊNDICE 1:

FOLHA DE ROSTO (Exemplo)
NOME DO PATROCINADOR
Medicamento:
Número de Pesquisa:
Nome(s): Químico, Genérico (se aprovado)
Nome(s) Comercial(ais) (se permitido por lei e desejado pelo patrocinador)
BROCHURA DO INVESTIGADOR
Número da Edição:
Data de Liberação:
Substitui a Edição Anterior Número:
Data:

7.5 APÊNDICE 2:
ÍNDICE DA BROCHURA DO INVESTIGADOR (Exemplo)
- Declaração de Confidencialidade (opcional) ................................................................................
- Página de Assinatura (opcional) .................................................................................................
1 Índice .............................................................................................................
2 Resumo ..........................................................................................................................
3 Introdução ......................................................................................................................
4 Propriedades Físicas, Químicas, e Farmacêuticas e Formulação ............................
5 Estudos Não Clínicos ..........................................................................................................
5.1 Farmacologia Não Clínica ...............................................................................................
5.2 Farmacocinética e Metabolismo do Medicamento em Animais ...........................................
5.3 Toxicologia .......................................................................................................................
6 Efeitos em Seres Humanos ...................................................................................................
6.1 Farmacocinética e Metabolismo do Medicamento em Seres Humanos .................................
6.2 Segurança e Eficácia ..........................................................................................................
6.3 Experiência de Comercialização ......................................................................................
7 Resumo dos Dados e Orientações para o Investigador ......................................................
NB:Referências a 1. Publicações
2. Relatórios
Essas referências devem ser encontradas no final de cada capítulo
Apêndices (se houver)

TRADUÇÃO / SEM VALOR LEGAL / SOMENTE PARA USO PESSOAL