Estudo de 5-Fluorouracil/Leucovorina/Oxaliplatina (FOLFOX) + Bevacizumabe Versus 5-Fluorouracil/Leucovorina/Oxaliplatina/Irinotecano (FOLFOXIRI) + Bevacizumabe como Tratamento de Primeira Linha de Pacientes com Câncer Colorretal Metastático Não Tratado Previamente e com Três ou Mais Células Tumorais Circulantes (VISNU-1)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado do paciente por escrito.
2. Idade entre 18 e 70 anos.
3. Status de desempenho do grupo Eastern Cooperative Oncology (ECOG) 0-1.
4. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
5. Confirmação histológica de adenocarcinoma de cólon ou reto.
6. Para serem incluídos no estudo os pacientes deveriam apresentar > ou igual a 3 CTC no sangue periférico.
7. Doença metastática mensurável em estágio IV com pelo menos 1 lesão metastática mensurável seguindo Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) critérios v 1.1 (não adequado para cirurgia radical no momento da inclusão).
8. A radioterapia prévia é permitida, mas deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes da randomização (se aplicável).
9. Medula óssea, função hepática e renal adequadas.
10. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina. As mulheres pós-menopáusicas devem estar amenorréicas há pelo menos 12 meses. Tanto os homens quanto as mulheres participantes deste estudo devem usar métodos contraceptivos adequados.
11. O sujeito deve ter a capacidade, na opinião do investigador, de cumprir todos os procedimentos do estudo e exames de acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Quimioterapia prévia para doença metastática.
2. Tratamento prévio com Bevacizumabe ou inibidores da Recepção do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR)
3. Qualquer tratamento anticâncer (quimioterapia, tratamento hormonal, tratamento com radiação, cirurgia, imunoterapia, terapia biológica ou embolização tumoral) dentro de 4 semanas antes da randomização.
4. Uso de qualquer medicamento experimental dentro de 4 semanas antes do início do tratamento
5. Evidência clínica ou radiográfica de metástase cerebral.
6. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg em medições repetidas) apesar do tratamento médico ideal.
7. História prévia de encefalopatia hipertensiva ou crise hipertensiva.
8. Atual ou histórico de neuropatia periférica > ou igual a 1 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE).
9. Pacientes classificados como frágeis de acordo com os critérios listados no protocolo.
10. Doença cardiovascular significativa (por ex. acidente vascular cerebral (AVC), infarto do miocárdio, dentro de 6 meses antes da randomização). Angina instável, insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA) ≥ classe II, arritmia que requer tratamento dentro de 3 meses antes da randomização.
11. Doença vascular significativa (por ex. aneurisma aórtico requerendo intervenção cirúrgica, embolia pulmonar, trombose arterial periférica) dentro de 6 meses antes da randomização.
12. História prévia de hemorragia significativa/grave, no período de 1 mês antes da randomização.
13. Cirurgia de grande porte, biópsia cirúrgica aberta ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas antes da randomização.
14. Biópsia com agulha de grosso calibre de um órgão importante dentro de 14 dias antes da randomização. Colocação de porta de acesso venoso central > ou igual a 7 dias antes da randomização ser permitida
15. Evidência ou história de diátese hemorrágica ou coagulopatia.
16. Razão Normalizada Internacional (INR) > 1,5 dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo. ISENÇÃO: pacientes em anticoagulação total devem ter um INR dentro da faixa [geralmente entre 2-3]. Qualquer terapia de anticoagulação deve estar em dosagem estável antes da inscrição.
17. História de fístula abdominal anterior ou perfuração gastrointestinal dentro de 6 meses antes da randomização.
18. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
19. Aguda ou subaguda de oclusão intestinal ou história de doença inflamatória intestinal.
20. História de crises convulsivas descontroladas.
21. História de fibrose pulmonar, doença pulmonar aguda ou pneumonia intersticial.
22. Uso crônico, atual ou recente (10 dias antes da primeira administração do medicamento) de ácido acetilsalicílico (aspirina) > 325 mg/dia ou clopidogrel (75mg/dia) ou outros tratamentos que possam causar úlcera gastrointestinal (aspirina em baixa dose é permitida < ou igual a 325 mg/dia).
23. Excreção de proteína urinária > ou igual a 2+ (vareta). Se for detectada proteinúria > ou igual a 2 g com tira reagente, um teste de urina de 24 horas será realizado e o resultado deve ser < ou igual a 1 g/24 horas para permitir a inclusão do paciente no ensaio clínico.
24. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana ou infecção crônica por hepatite B ou C ou outra infecção concomitante grave e descontrolada.
25. Infecção atual > ou igual a Grau 2 (NCI-CTCAE).
26. Qualquer câncer anterior ou concomitante diferente do carcinoma colorretal dentro de 5 anos antes de iniciar o tratamento. Indivíduos com cânceres não invasivos tratados com sucesso, incluindo câncer cervical in situ e carcinoma basocelular, poderão participar do ensaio clínico. Ou aqueles cânceres tratados com intenção curativa sem evidência de doença nos últimos 5 anos pelo menos.
27. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer componente de Bevacizumabe, oxaliplatina, irinotecano ou 5-FU/LV.
28. Qualquer condição médica, psicológica ou social que possa interferir na participação do sujeito no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
29. Qualquer situação psicológica, familiar ou geográfica que interfira no acompanhamento adequado. e adesão ao protocolo do estudo.
30. Mulheres grávidas ou amamentando.