Os efeitos do ácido eicosapentaenóico (EPA), ácido gama-linolênico (GLA) e antioxidantes no tratamento da sepse

A eficácia do suporte nutricional na modulação da cadeia de resposta inflamatória e na redução das demandas do sistema respiratório por meio de intervenção nutricional tem recebido atenção crescente, em decorrência de sua capacidade de interferir em diversos processos biológicos [1]. Formulações nutricionais com baixo teor de carboidratos e ricas em lipídios podem reduzir a ventilação minuto e a demanda ventilatória, levando à redução do coeficiente respiratório e da produção de CO2 [2]. Gadek et ai. [3] utilizaram uma dieta enteral rica em lipídios enriquecida com ácido eicosapentaenóico (EPA ou óleo de peixe), ácido gama-linolênico (GLA ou óleo de borragem) e níveis aumentados de vitaminas antioxidantes em pacientes com SDRA, demonstrando uma melhora significativa, não apenas na relação PaO2/FiO2, mas também em vários desfechos, como dias sem ventilação mecânica, dias sem UTI e redução de novas disfunções orgânicas. Um ensaio clínico recente demonstrou que o uso desse tipo de dieta pode produzir melhores resultados também em pacientes com lesão pulmonar aguda (LPA) [4].

Intervenções farmacêuticas recentes propostas para a sepse têm procurado focar na regulação da cadeia de mediadores pró e anti-inflamatórios [5,6], responsáveis ​​por causar as características sistêmicas da doença e, conseqüentemente, por levar à falência de múltiplos órgãos. A reação inflamatória é capaz de ativar a síntese de mediadores lipídicos, como a prostaglandina E2, que estão envolvidos na complexa regulação do processo inflamatório [7].

Muitos desses mediadores inflamatórios são metabólitos de ácidos graxos ômega-6, como o ácido linoleico e o produto de seu alongamento/dessaturação, o ácido araquidônico [8]. A substituição dos ácidos graxos ômega-6 por ácidos graxos ricos em ômega-3, como o EPA, tem se mostrado benéfica na modulação dos processos inflamatórios tanto em modelos animais quanto em humanos [9-17].

O interesse também cresceu em torno dos potenciais efeitos metabólicos do GLA. Este óleo é rapidamente alongado em ácido dihomo-gama-linolênico (DGLA) e é incorporado aos lipídios dos tecidos. O DGLA pode, entre outros efeitos, suprimir a biossíntese de leucotrienos, sendo rapidamente metabolizado em prostaglandinas monoenóicas [18]. Além disso, embora o EPA permita o alongamento do GLA em DGLA, ele tende a impedir sua dessaturação em ácido araquidônico. Este mecanismo pode produzir um aumento nos prostanóides da série 1 e uma diminuição nos eicosanóides da série 2.

Pesquisas utilizando modelos animais de SDRA induzida por sepse mostraram que uma dieta pobre em carboidratos e rica em EPA e GLA pode modular a produção de mediadores inflamatórios, melhorando a capacidade funcional dos pulmões. Este tipo de dieta é capaz de reduzir rapidamente o teor de ácidos graxos fosfolipídicos do ácido araquidônico nas membranas das células inflamatórias [19], mesmo se administrado por via parenteral [20]. Em modelos animais de sepse, uma dieta enriquecida com ácidos graxos ômega-3 foi associada à redução da mortalidade [21-24].

Além disso, um estudo recente [25] demonstrou os efeitos benéficos de uma dieta enteral enriquecida com EPA, GLA e nível elevado de vitaminas antioxidantes, em pacientes com sepse grave e choque séptico que requerem ventilação mecânica. Nesta subpopulação de pacientes, o uso de uma formulação enteral enriquecida com EPA, GLA e Antioxidantes está associado a uma melhora no estado de oxigenação, redução do tempo de ventilação mecânica, menos dias na UTI, menos novas disfunções orgânicas e também com um risco absoluto de 19,4% redução da mortalidade (NNT=5). Como há evidências na literatura apontando para os papéis anti-inflamatórios não apenas do EPA e GLA (26), mas também das vitaminas antioxidantes isoladamente (27-29), as diferenças entre os dois grupos podem ser explicadas não apenas pelos efeitos de EPA, GLA ou antioxidantes, mas também por uma combinação deles. Embora este e os ensaios publicados anteriormente tenham sido desenhados para investigar o efeito dessa dieta em pacientes com SDRA, algumas diferenças se mostram particularmente relevantes. Primeiro, o primeiro estudo examina os efeitos de tal dieta em uma população de pacientes com SDRA constituída apenas por pacientes com sepse grave ou choque séptico. Além disso, incluiu pacientes com relação PaO2/FiO2 abaixo de 200, em vez de abaixo de 250, como ocorreu no último estudo. A maior gravidade dos pacientes utilizados pode ter contribuído para o maior número de dias em ventilação mecânica e menor número de dias fora da UTI, quando comparado com resultados publicados anteriormente. Finalmente, este estudo permite apenas 6 horas a partir do momento em que os pacientes cumpriram todos os requisitos de entrada para o início efetivo da dieta, em vez de 24 horas, levando a uma redução significativa no tempo necessário para atingir 75% de BEE x 1,3. Estudos recentes têm mostrado que a dependência do tempo é um aspecto determinante no tratamento de pacientes sépticos.

Por exemplo, o estudo PROWESS [5] mostrou uma redução significativa na mortalidade de pacientes sépticos graves com alto escore APACHE II e que foram tratados com proteína C ativada humana recombinante (rhAPC) nas primeiras 48 horas após o cumprimento dos critérios de entrada no estudo . No entanto, o estudo ENHANCE mostrou que os pacientes sépticos tratados com rhAPC nas primeiras 24 horas após preencherem os critérios de inclusão apresentaram menor mortalidade do que os pacientes tratados após 24 horas, mas nas primeiras 48 horas. O uso precoce também foi associado a um menor consumo de recursos hospitalares, incluindo ventilação mecânica e uso de vasopressores [30]. A dependência do tempo também foi associada a várias outras recomendações para o manejo de pacientes sépticos [31].

Outra descoberta importante deste estudo recente é o número de pacientes que desenvolveram novas falências de órgãos não observadas na linha de base, consideravelmente menor no grupo que recebeu a dieta do estudo. Essa redução demonstra uma tendência à menor evolução da disfunção de múltiplos órgãos em pacientes alimentados com EPA+GLA+Antioxidantes. Se considerarmos que o desenvolvimento de disfunções de múltiplos órgãos está associado ao aumento das taxas de mortalidade, podemos supor que isso pode ser um fator determinante na redução da taxa de mortalidade [32]. Isso também sugere que essa dieta pode desempenhar um papel importante para pacientes nos estágios iniciais da sepse, impedindo a evolução da doença para sepse grave ou choque séptico.

Por outro lado, a hiperglicemia e a resistência à insulina são comuns em pacientes críticos, mesmo quando a homeostase da glicose é previamente normal. O aumento da gliconeogênese, apesar de abundantemente liberado, é provavelmente central para esta interrupção da glicorregulação [33,34]. A manutenção estrita da normoglicemia com terapia intensiva com insulina demonstrou reduzir a mortalidade e morbidade hospitalar e em terapia intensiva de pacientes adultos gravemente doentes [35].

Suplementos ou alimentação por sonda usando formulações nutricionais padrão podem comprometer significativamente o controle glicêmico [36-39], muito provavelmente devido à absorção rápida e eficiente desses líquidos. Isso é especialmente relevante naqueles indivíduos com diabetes evidente ou intolerância à glicose relacionada ao estresse, como ocorreu em pacientes sépticos. Nesses indivíduos, o uso de formulações nutricionais padrão pode complicar as tentativas de atingir e manter a normoglicemia. A resposta para essa questão pode estar no uso de dietas enterais ricas em lipídios e pobres em carboidratos.

O objetivo deste estudo clínico é avaliar o possível papel de uma formulação enteral enriquecida com EPA, GLA e Antioxidantes em pacientes diagnosticados em estágios iniciais de sepse, apesar da insuficiência pulmonar, bem como o impacto dessa dieta no controle glicêmico e sua capacidade para evitar o desenvolvimento de sepse em sepse grave e choque séptico.