Gli effetti dell'acido eicosapentaenoico (EPA), dell'acido gamma-linolenico (GLA) e degli antiossidanti nel trattamento della sepsi

L'efficacia del supporto nutrizionale nel modulare la catena della risposta infiammatoria e nel ridurre le richieste del sistema respiratorio attraverso l'uso dell'intervento nutrizionale ha ricevuto una crescente attenzione, come risultato della sua capacità di interferire in una varietà di processi biologici [1]. Le formulazioni nutrizionali a basso contenuto di carboidrati e ricche di lipidi possono ridurre la ventilazione minuto e la richiesta ventilatoria, portando a una riduzione del coefficiente respiratorio e della produzione di CO2 [2]. Gadeck et al. [3] hanno utilizzato una dieta enterale ad alto contenuto lipidico arricchita con acido eicosapentaenoico (EPA o olio di pesce), acido gamma-linolenico (GLA o olio di borragine) e livelli potenziati di vitamine antiossidanti nei pazienti con ARDS, dimostrando un miglioramento significativo, non solo nella Rapporto PaO2/FiO2, ma anche in diversi esiti come giorni senza ventilazione, giorni senza terapia intensiva e riduzione delle disfunzioni di nuovi organi. Un recente studio clinico ha dimostrato che l'uso di questo tipo di dieta può produrre risultati migliori anche nei pazienti con danno polmonare acuto (ALI) [4].

I recenti interventi farmaceutici proposti per la sepsi hanno cercato di concentrarsi sulla regolazione della catena di mediatori pro e antinfiammatori [5,6], responsabili di causare le caratteristiche sistemiche della malattia e, di conseguenza, di portare all'insufficienza multiorgano. La reazione infiammatoria è in grado di attivare la sintesi di mediatori lipidici, come la prostaglandina E2, che sono coinvolti nella complessa regolazione del processo infiammatorio [7].

Molti di questi mediatori dell'infiammazione sono metaboliti degli acidi grassi omega-6, come l'acido linoleico e il prodotto del suo allungamento/desaturazione, l'acido arachidonico [8]. La sostituzione degli acidi grassi Omega-6 con acidi grassi ricchi di Omega-3, come l'EPA, si è dimostrata benefica nella modulazione dei processi infiammatori sia nei modelli animali che nell'uomo [9-17].

L'interesse è cresciuto anche intorno ai potenziali effetti metabolici del GLA. Questo olio viene rapidamente allungato ad acido diomo-gamma-linolenico (DGLA) e viene incorporato nei lipidi tissutali. Il DGLA può, tra gli altri effetti, sopprimere la biosintesi dei leucotrieni, essendo rapidamente metabolizzati in prostaglandine monoenoiche [18]. Inoltre, sebbene l'EPA consenta l'allungamento del GLA in DGLA, tende a prevenirne la desaturazione in acido arachidonico. Questo meccanismo può produrre un aumento dei prostanoidi di 1 serie e una diminuzione degli eicosanoidi di 2 serie.

La ricerca che utilizza modelli animali di ARDS indotta da sepsi ha dimostrato che una dieta povera di carboidrati e ricca di EPA e GLA può modulare la produzione di mediatori infiammatori, migliorando la capacità funzionale dei polmoni. Questo tipo di dieta è in grado di ridurre rapidamente il contenuto di acidi grassi fosfolipidici dell'acido arachidonico nelle membrane cellulari infiammatorie [19], anche se somministrato per via parenterale [20]. Nei modelli animali di sepsi, una dieta arricchita con acidi grassi omega-3 è stata associata a una ridotta mortalità [21-24].

Inoltre, un recente studio [25] ha dimostrato gli effetti benefici di una dieta enterale arricchita con EPA, GLA e livelli elevati di vitamine antiossidanti, in pazienti con sepsi grave e shock settico che richiedono ventilazione meccanica. In questa sottopopolazione di pazienti, l'uso di una formulazione enterale arricchita con EPA, GLA e antiossidanti è associato a un miglioramento dello stato di ossigenazione, riduzione del tempo di ventilazione meccanica, meno giorni in terapia intensiva, meno nuove disfunzioni d'organo e anche con un rischio assoluto del 19,4%. riduzione della mortalità (NNT=5). Poiché vi sono prove in letteratura che indicano i ruoli antinfiammatori non solo di EPA e GLA (26), ma anche delle sole vitamine antiossidanti (27-29), le differenze tra i due gruppi possono essere spiegate non solo dagli effetti di EPA, GLA o antiossidanti, ma anche da una loro combinazione. Sebbene questo e gli studi precedentemente pubblicati siano stati progettati per studiare l'effetto di questa dieta nei pazienti con ARDS, alcune differenze si rivelano particolarmente rilevanti. In primo luogo, il primo studio esamina gli effetti di tale dieta in una popolazione di pazienti con ARDS costituita esclusivamente da pazienti con sepsi grave o shock settico. Inoltre, ha arruolato pazienti con un rapporto PaO2/FiO2 inferiore a 200, anziché inferiore a 250, come avvenuto in quest'ultimo studio. L'elevata gravità dei pazienti utilizzati potrebbe aver contribuito al maggior numero di giorni che richiedono ventilazione meccanica e al minor numero di giorni al di fuori della terapia intensiva, rispetto ai risultati precedentemente pubblicati. Infine, questo studio consente solo 6 ore dal momento in cui i pazienti hanno soddisfatto tutti i requisiti di ingresso all'effettivo inizio della dieta, anziché 24 ore, portando a una significativa riduzione del tempo necessario per raggiungere il 75% di BEE x 1,3. Recenti studi hanno dimostrato che la dipendenza dal tempo è un aspetto determinante nel trattamento dei pazienti settici.

Ad esempio, lo studio PROWESS [5] ha mostrato una significativa riduzione della mortalità dei pazienti settici gravi con un punteggio APACHE II elevato e che sono stati trattati con proteina C umana ricombinante attivata (rhAPC) nelle prime 48 ore dopo il soddisfacimento dei criteri di ammissione allo studio . Tuttavia, lo studio ENHANCE ha dimostrato che i pazienti settici trattati con rhAPC nelle prime 24 ore dopo aver soddisfatto i criteri di inclusione avevano una mortalità inferiore rispetto ai pazienti trattati dopo 24 ore, ma entro le prime 48 ore. L'uso precoce è stato anche associato a un minore consumo di risorse ospedaliere, inclusa la ventilazione meccanica e l'uso di vasopressori [30]. La dipendenza dal tempo è stata anche associata a molte altre raccomandazioni per la gestione dei pazienti settici [31].

Un altro risultato importante di questo recente studio è il numero di pazienti che hanno sviluppato nuove insufficienza d'organo non osservate al basale, notevolmente inferiore nel gruppo che ha ricevuto la dieta dello studio. Questa riduzione dimostra una tendenza verso una minore evoluzione della disfunzione multiorgano nei pazienti alimentati con EPA+GLA+Antiossidanti. Se consideriamo che lo sviluppo di disfunzioni multiorgano è associato all'aumento dei tassi di mortalità, possiamo ipotizzare che questo possa essere un fattore determinante nella riduzione del tasso di mortalità [32]. Ciò ha anche suggerito che questa dieta può svolgere un ruolo importante per i pazienti nelle prime fasi della sepsi, prevenendo l'evoluzione della malattia verso la sepsi grave o lo shock settico.

D'altra parte, l'iperglicemia e l'insulino-resistenza sono comuni nei pazienti critici, anche quando l'omeostasi del glucosio è stata precedentemente normale. L'aumento della gluconeogenesi, nonostante l'abbondante rilascio, è probabilmente centrale in questa interruzione della glucoregolazione [33,34]. È stato dimostrato che il rigoroso mantenimento della normoglicemia con terapia insulinica intensiva riduce la mortalità e la morbilità in terapia intensiva e ospedaliera dei pazienti adulti in condizioni critiche [35].

Gli integratori o l'alimentazione tramite sondino con formulazioni nutrizionali standard possono compromettere significativamente il controllo glicemico [36-39], molto probabilmente a causa del rapido ed efficiente assorbimento di questi liquidi. Ciò è particolarmente rilevante in quegli individui con diabete conclamato o intolleranza al glucosio correlata allo stress, come si è verificato nei pazienti settici. In tali individui l'uso di formulazioni nutrizionali standard può complicare i tentativi di raggiungere e mantenere la normoglicemia. La risposta a questa domanda potrebbe rimanere nell'uso di diete enterali ad alto contenuto di lipidi e povere di carboidrati.

Lo scopo di questo studio clinico è valutare il possibile ruolo di una formulazione enterale arricchita con EPA, GLA e antiossidanti in pazienti diagnosticati nelle prime fasi della sepsi nonostante l'insufficienza polmonare, nonché l'impatto di questa dieta sul controllo glicemico e la sua capacità per prevenire lo sviluppo della sepsi in sepsi grave e shock settico.