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Regime de Quimioterapia FOLFOX (5-FU, Leucovorina, Oxaliplatina) em Câncer Colorretal Metastático

26 de agosto de 2019 atualizado por: M.D. Anderson Cancer Center

Inibição Dupla de EGFR e c-Src por Cetuximabe e Dasatinibe Combinados com Quimioterapia FOLFOX em Câncer Colorretal Metastático (CA180048)

O objetivo da parte da Fase I deste estudo de pesquisa clínica é encontrar a dose tolerável mais alta de uma combinação de dasatinibe, cetuximabe e FOLFOX (5-fluorouracil [5-FU], leucovorina [LV] e Eloxatina [oxaliplatina]) que pode ser administrado a pacientes com câncer colorretal metastático. A segurança desses medicamentos em combinação também será estudada.

O objetivo da fase II deste estudo de pesquisa clínica é saber se o dasatinibe administrado em combinação com FOLFOX com ou sem cetuximabe pode ajudar a controlar o câncer colorretal metastático.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

O cetuximabe é um medicamento desenvolvido para bloquear a atividade do EGFR, uma proteína na superfície de algumas células tumorais que pode causar o crescimento das células. O bloqueio do EGFR pode interromper ou retardar o crescimento das células tumorais. Dasatinib é um medicamento que inibe uma proteína chamada c-Src. Altos níveis de c-Src podem dificultar o trabalho da quimioterapia contra o câncer. Se o dasatinib puder inibir o c-Src, a quimioterapia pode ser mais eficaz contra o câncer. FOLFOX é uma combinação de medicamentos frequentemente usada para tratar câncer de cólon ou reto que se espalhou para outras partes do corpo. FOLFOX foi concebido para matar células que se dividem rapidamente, impedindo a duplicação do ADN (o material genético das células).

Teste de Sarcoma de Rato Kirsten (KRAS):

Estudos recentes descobriram que o cetuximabe, quando administrado isoladamente ou em combinação com outras drogas quimioterápicas, não foi eficaz quando administrado a pacientes com câncer colorretal que apresentavam uma mutação no gene KRAS.

Se você participar da parte da Fase I deste estudo, seu tecido tumoral de uma biópsia ou cirurgia anterior será usado para testar a mutação KRAS. Se você tiver a mutação do gene KRAS, não participará deste estudo.

Se você participar da parte da Fase II deste estudo, seu tecido tumoral de uma biópsia ou cirurgia anterior será usado para testar a mutação KRAS. Se você tiver a mutação do gene KRAS, poderá participar do estudo, mas não receberá cetuximabe.

Grupos de estudo:

Se for considerado elegível para participar deste estudo, você será designado para um grupo de estudo (Fase I ou Fase II) com base em quando ingressar neste estudo.

Se você estiver inscrito na porção da Fase I, a dose de dasatinibe que você receberá dependerá de quando você ingressou no estudo. Três (3) a 6 participantes serão inscritos em cada nível de dose. Cada novo grupo de participantes receberá uma dose maior, até que seja encontrada a maior dose tolerável. Assim que a dose tolerável mais alta for encontrada, 12 participantes serão inscritos nesse nível de dose. O seu médico irá dizer-lhe qual o nível de dose que irá receber e como esta dose se compara com as doses que outros participantes receberam. A dose inicial de cetuximabe e FOLFOX será a mesma para todos os participantes. A dose de dasatinib será aumentada com o próximo grupo de 3-6 participantes. A cada 14 dias é considerado 1 "ciclo" de estudo.

Se você estiver inscrito na porção da Fase II, receberá a dose de dasatinibe considerada mais bem tolerada na porção da Fase I. Você também receberá FOLFOX. Se você não tiver a mutação do gene KRAS, também receberá cetuximabe. A cada 14 dias é considerado 1 "ciclo" de estudo.

Colocação do Cateter Venoso Central (CVC):

Antes de receber os medicamentos do estudo, você receberá um CVC. Um CVC é um tubo flexível estéril que será colocado em uma veia grande enquanto você estiver sob anestesia local. Seu médico irá explicar este procedimento para você com mais detalhes, e você deverá assinar um formulário de consentimento separado para este procedimento.

Administração do medicamento do estudo:

Você tomará dasatinibe por via oral uma vez ao dia, todos os dias durante este estudo. O médico do estudo e a enfermeira da pesquisa lhe dirão quantos comprimidos você tomará. Dasatinib deve ser tomado à mesma hora todos os dias, com ou sem refeições. Se falhar uma dose de dasatinib, não deve duplicar a dose seguinte. É importante tomar dasatinib com água e não com sumos de fruta. Você não deve beber suco de toranja ou comer toranja enquanto estiver neste estudo. Dasatinibe não deve ser tocado por crianças, mulheres grávidas ou mulheres que estejam amamentando. Se um cuidador precisar manusear o medicamento, uma luva protetora deve ser usada.

Enquanto estiver tomando dasatinibe, você receberá um diário de medicamentos. Neste diário, você anotará a data, a hora e o número de comprimidos de dasatinibe tomados. Certos medicamentos e suplementos de ervas não podem ser tomados enquanto você estiver recebendo dasatinibe. Esses medicamentos podem afetar a forma como seu corpo decompõe o dasatinibe, o que pode ter um efeito negativo em você. Seu médico lhe dará uma lista de medicamentos e suplementos de ervas que você não deve tomar durante este estudo. Você deve informar o seu médico antes de tomar qualquer novo medicamento durante este estudo.

No dia 1 de cada ciclo, você receberá oxaliplatina e LV por meio do CVC durante cerca de 2 horas. No Dia 1, você receberá 5-FU por meio de uma bomba portátil pelas próximas 46 horas. Se estiver recebendo cetuximabe na fase I do estudo, você o receberá nos dias 1 e 8 por meio do CVC durante cerca de 2 horas. Se estiver recebendo cetuximabe na parte da Fase II do estudo, você o receberá no Dia 1 através do CVC durante cerca de 2 horas.

Visitas de estudo para a Fase I:

Se você estiver inscrito no nível de dose tolerável mais alto, fará 2 biópsias hepáticas centrais. O tecido do fígado será estudado para aprender o efeito das drogas do estudo na interrupção da proteína c-Src. Você terá 2 biópsias hepáticas coletadas. A primeira biópsia hepática será coletada antes de você iniciar os medicamentos do estudo e a segunda será realizada no Ciclo 2 ou 3. Antes da biópsia hepática, você receberá fluidos e medicamentos para relaxamento e/ou dor através de uma agulha em seu braço ou mão. Você estará acordado durante a biópsia. Um radiologista encontrará o tumor no fígado com a ajuda de procedimentos de imagem radiográfica, como ultrassom ou tomografia computadorizada. Sua pele ao redor desta área será limpa e um anestésico local será aplicado. Uma agulha longa e oca será inserida através da pele no tumor do fígado e uma amostra de tecido será coletada.

No dia 8, sangue (cerca de 1-2 colheres de sopa) será coletado para testes de rotina.

Você terá amostras de sangue extras coletadas (1 colher de sopa de cada vez) antes de receber os medicamentos do estudo e no dia 8 dos ciclos 2 e 4. Este sangue será coletado ao mesmo tempo em que seus exames de sangue de rotina são coletados. Essas amostras de sangue serão usadas para desenvolver testes que podem ajudar os médicos a prever quem se beneficiará melhor com o dasatinibe.

Se você estiver inscrito no grupo que recebe o nível de dose tolerável mais alto, a coleta de sangue do dia 8 durante o ciclo 2 não será realizada. Em vez disso, o sangue será coletado no momento da biópsia hepática que será realizada entre os dias 8-14 do ciclo 2 ou 3, cerca de 2 a 6 horas após a administração da dose diária de dasatinibe.

Visitas de estudo para a Fase II:

Você terá amostras extras de sangue coletadas (1 colher de sopa de cada vez) antes de receber os medicamentos do estudo e no final de cada 4 ciclos. Este sangue será coletado ao mesmo tempo em que seus exames de sangue de rotina são coletados. Essas amostras de sangue serão usadas para desenvolver testes que podem ajudar os médicos a prever quem se beneficiará melhor com o dasatinibe.

Antes do início de cada novo ciclo e quando você interromper o tratamento do estudo, será solicitado que você preencha um questionário sobre quaisquer sintomas que possa estar apresentando. O questionário levará até 5 minutos para ser concluído.

Assim que você parar de receber os medicamentos do estudo, a equipe do estudo entrará em contato com você por telefone a cada 3 meses para verificar como você está. Cada chamada telefônica levará cerca de 5 minutos.

Fase I e Fase II:

Antes de cada novo ciclo, você será questionado sobre quaisquer efeitos colaterais que possa ter tido. Em cada visita, é importante informar à equipe do estudo sobre quaisquer medicamentos que você esteja tomando atualmente. Você fará um exame físico, incluindo a medição de seus sinais vitais e peso. Você terá uma avaliação do status de desempenho. Sangue (cerca de 1-2 colheres de sopa) será coletado para testes de rotina.

As mulheres que podem engravidar farão um teste de gravidez de sangue ou urina todos os meses.

Se você tiver efeitos colaterais graves, os medicamentos do estudo podem ser adiados, interrompidos ou você pode receber doses menores dos medicamentos.

Você pode permanecer neste estudo enquanto estiver se beneficiando. Você será retirado deste estudo se a doença piorar ou ocorrerem efeitos colaterais intoleráveis.

Assim que estiver fora do estudo, você terá uma visita de fim de estudo. Nesta visita, será coletado sangue (cerca de 3 colheres de sopa) para exames de rotina. Você será questionado sobre quaisquer efeitos colaterais que possa ter tido e sobre quaisquer medicamentos que esteja tomando atualmente. Você fará um exame físico, incluindo a medição de seus sinais vitais e peso. Você terá uma avaliação do status de desempenho. Se não for realizada recentemente, você fará uma tomografia computadorizada ou ressonância magnética do tórax, abdômen e pelve para verificar o estado da doença. Se você estiver tendo efeitos colaterais depois de parar de receber os medicamentos do estudo, você será contatado por telefone para verificar como está se sentindo ou terá visitas de acompanhamento até que os efeitos colaterais desapareçam.

Este é um estudo investigativo. Dasatinib é aprovado pela FDA para o tratamento da leucemia. Seu uso neste estudo, para esta doença, é considerado experimental. Cetuximabe, 5-FU, LV e oxaliplatina são todos aprovados pela FDA e disponíveis comercialmente para o tratamento do câncer colorretal. Até 83 pacientes participarão deste estudo. Todos os pacientes serão inscritos no MD Anderson.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

86

Estágio

  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • University of Texas MD Anderson Cancer Center

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  1. O paciente deve ter adenocarcinoma colorretal confirmado histologicamente ou citologicamente com doença metastática documentada em estudos de diagnóstico por imagem
  2. Fase IB: O paciente deve ter KRAS do tipo selvagem.
  3. Fase IB: Para a coorte de expansão, apenas pacientes com metástases hepáticas >/= 2,0 cm passíveis de TC percutânea ou biópsia guiada por U/S e que concordam em fazer 2 biópsias hepáticas são elegíveis.
  4. Fase II: O paciente deve ter KRAS conhecido (éxon 1, códon 12, 13) ou tecido tumoral disponível suficiente do tumor primário ou local metastático para análise de mutação de KRAS [somente Fase II].
  5. O paciente deve ter progredido anteriormente em terapia sistêmica para câncer colorretal metastático, sem limite no número de esquemas anteriores. Para os pacientes na coorte de Fase II, eles devem ter progredido com 5-FU ou capecitabina e oxaliplatina [pacientes com tumores KRAS mutados] e cetuximabe ou panitumumabe [pacientes com tumores KRAS tipo selvagem].
  6. (Continuação do nº 5) Os seguintes critérios devem ser atendidos para progressão. • A imagem de linha de base foi realizada 1 mês ou menos antes do início do regime. • Intensidade média do tratamento (número de ciclos recebidos/número de ciclos previstos na ausência de atrasos) superior a 70%. • Estudo de reestadiamento demonstrando progressão 6 semanas ou menos desde a última dose de oxaliplatina e inibidor de EGFR (se aplicável). • A progressão pode ser por critérios RECIST ou, com aprovação de IP, progressão clínica.
  7. Consentimento informado por escrito obtido
  8. Idade >/= 18 anos para fornecer um fenótipo oncológico uniforme de câncer colorretal com início na idade adulta.
  9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Apêndice E)
  10. Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula definida como: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >/= 1.500/mm^3; plaquetas >/= 100.000/mm^3; hemoglobina >/= 9 gm/dL (pode ser transfundido para manter ou exceder este nível); bilirrubina total </= 1,5 mg/dL; AST (SGOT)/ALT(SGPT) </= 2,5 vezes o limite superior normal da instituição (IULN), ou </= 5 vezes IULN se metástases hepáticas conhecidas; · Clearance de creatinina > 60mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault.
  11. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes do início dos medicamentos do estudo. O potencial para engravidar é definido como uma mulher que não está na pós-menopausa por 12 meses ou mais ou não é cirurgicamente estéril. Os pacientes devem concordar em praticar métodos anticoncepcionais aceitáveis, conforme descrito no protocolo.

Critério de exclusão:

  1. Participação recente (dentro de 4 semanas após a primeira infusão dos medicamentos do estudo neste estudo) ou planejada em outro estudo experimental de medicamentos terapêuticos. Pacientes que fizeram quimioterapia sistêmica, radioterapia ou cirurgia de grande porte 21 dias antes da primeira infusão dos medicamentos do estudo.
  2. Pacientes que não se recuperaram para </= grau 2 para neuropatia ou </= grau 1 para outros efeitos colaterais devido ao tratamento anterior.
  3. Pacientes com evidência radiográfica de derrame pleural nos últimos 30 dias antes da inscrição.
  4. Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devido ao seu mau prognóstico e porque frequentemente desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
  5. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou homens e mulheres com potencial reprodutivo que não desejam empregar um método eficaz de controle de natalidade durante o tratamento e por 3 semanas após a descontinuação do tratamento do estudo
  6. Pacientes com deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase.
  7. Pacientes com histórico de distúrbios hemorrágicos significativos não relacionados ao câncer, incluindo: distúrbios hemorrágicos congênitos diagnosticados (por exemplo, doença de von Willebrand); Distúrbio hemorrágico adquirido diagnosticado dentro de um ano (por exemplo, anticorpos anti-fator VIII adquiridos)
  8. Pacientes atualmente tomando os seguintes medicamentos que são geralmente aceitos como tendo risco de causar Torsades de Pointes: haloperidol, metadona, amiodarona, sotalol, eritromicina, claritromicina cisaprida, clorpromazina, bepridil, droperidol, arsênico, cloroquina, domperidona, halofantrina, levometadil, pentamidina , esparfloxacina, lidoflazina, quinidina, procainamida, disopiramida, ibutilida, dofetilida. Os indivíduos que descontinuaram qualquer um desses medicamentos devem fazer um wash-out de pelo menos 5 dias (ou 14 dias para amiodarona) antes da primeira dose de dasatinibe.
  9. Pacientes com tumores KRAS tipo selvagem com história de reações alérgicas atribuídas a cetuximabe, oxaliplatina, 5-FU, capecitabina ou leucovorina que, anteriormente, não foram adequadamente prevenidas com pré-medicação.
  10. Uso atual de dose total de varfarina (exceto conforme necessário para manter a desobstrução de cateteres intravenosos permanentes preexistentes). Para indivíduos que recebem varfarina para desobstrução do cateter, a razão normalizada internacional (INR) deve ser < 1,5.
  11. Uso atual ou recente (<2 semanas) de aspirina (em dose superior a 81 mg/dia) ou clopidogrel.
  12. Síndrome do QT longo congênita diagnosticada ou suspeita
  13. Qualquer história de arritmias ventriculares clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes).
  14. Reação alérgica prévia a um anticorpo monoclonal humano.
  15. Intervalo QTc prolongado no eletrocardiograma pré-entrada (> 450 mseg) tanto na correção de Fridericia [QTc = QT/RR^1/3] quanto na de Bazett [QTc = QT/sqrtRR]. A correção de Bazett é calculada automaticamente por máquinas institucionais de EKG
  16. Qualquer uma das seguintes condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes que possam comprometer a participação no estudo: hipertensão arterial não controlada (pressão arterial sistólica >/= 140 e pressão arterial diastólica >/= 90), história de hipertensão lábil ou história de má adesão a um regime anti-hipertensivo. Angina instável ou angina estável limitando acentuadamente a atividade física ordinária. (A angina ocorre ao caminhar um a dois quarteirões no plano e subir um lance de escada em condições normais e em ritmo normal).
  17. Qualquer uma das seguintes condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes que possam comprometer a participação no estudo: New York Heart Association (NYHA) >/= insuficiência cardíaca congestiva de grau 2; Infarto do miocárdio dentro de 6 meses da inscrição no estudo; História de acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a inscrição no estudo; Arritmia sintomática instável que requer medicação (pacientes com arritmia atrial crônica, ou seja, fibrilação atrial ou TVS paroxística são elegíveis); doença vascular periférica clinicamente significativa; Diabetes descontrolado; Infecção grave ativa ou descontrolada
  18. História de outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indica o uso de um medicamento do estudo ou que possa afetar a interpretação dos resultados do estudo ou tornar o sujeito em alta risco de complicações do tratamento
  19. Incapacidade de tomar medicamentos orais.
  20. Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo e/ou acompanhamento.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: FOLFOX + Dasatinibe + Cetuximabe
5-FU 2.400 mg/m^2 por veia durante 46 horas nos dias 1 e 2. Dose inicial de cetuximabe = 400 mg/m^2 por veia, depois 250 mg/m^2 semanalmente nos dias 1 e 8. Dasatinibe 100 mg por via oral diariamente nos dias 1-14. Leucovorina 400 mg/m^2 por veia no dia 1. Oxaliplatina 85 mg/m^2 por veia no dia 1.
Medicamento: 5-FU
2400 mg/m^2 por veia durante 46 horas nos dias 1 e 2.
Outros nomes:
  • 5-Fluorouracil
Medicamento: Cetuximabe
Dose inicial = 400 mg/m^2 por veia, depois 250 mg/m^2 semanalmente nos dias 1 e 8
Medicamento: Dasatinibe
Nível de dose inicial: 100 mg por via oral diariamente nos dias 1-14.
Outros nomes:
  • BMS-354825
Medicamento: Leucovorina
400 mg/m^2 por veia no dia 1.
Outros nomes:
  • Ácido folínico
Medicamento: Oxaliplatina
85 mg/m^2 por veia no dia 1.
Outros nomes:
  • Eloxatina

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Dose Máxima Tolerada (MTD) de Dasatinibe, Cetuximabe e FOLFOX
Prazo: Ciclos de 2 semanas
Se 2 ou mais dos 6 pacientes na coorte tiverem toxicidade limitante de dose (DLT), então o nível de dose anterior é o MTD.
Ciclos de 2 semanas

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Taxa de Resposta de Dasatinibe e FOLFOX6 Modificado com ou Sem Cetuximabe
Prazo: Após 4 ciclos de 14 dias
Resposta e progressão avaliadas usando uma modificação dos novos critérios internacionais propostos pelo Comitê de Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) [JNCI 92(3):205-216, 2000]. Alterações apenas no maior diâmetro (medida unidimensional) das lesões tumorais são utilizadas nos critérios RECIST. A duração da resposta geral é medida a partir do tempo em que os critérios de medição são atendidos para resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) (o que for registrado primeiro) até a primeira data em que a doença recorrente ou progressiva é documentada objetivamente (tomando como referência para doença progressiva as menores medições registradas desde o início do tratamento). A duração da RC geral é medida a partir do momento em que os critérios de medição são atendidos pela primeira vez para RC até a primeira data em que a doença recorrente é documentada objetivamente.
Após 4 ciclos de 14 dias

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

M.D. Anderson Cancer Center

Colaboradores

Bristol-Myers Squibb

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Links úteis

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

23 de abril de 2007

Conclusão Primária (Real)

3 de março de 2017

Conclusão do estudo (Real)

3 de março de 2017

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

12 de julho de 2007

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

13 de julho de 2007

Primeira postagem (Estimativa)

16 de julho de 2007

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

28 de agosto de 2019

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

26 de agosto de 2019

Última verificação

1 de agosto de 2019

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 2005-0842
  • NCI-2015-01568 (Identificador de registro: NCI CTRP)

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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