Niacina para melhorar o fluxo sanguíneo em pessoas com doença falciforme

A doença falciforme é um distúrbio autossômico recessivo e a doença genética mais comum que afeta os afro-americanos. Aproximadamente 0,15 por cento dos afro-americanos são homozigotos para a doença falciforme e 8 por cento têm traço falciforme. A polimerização da hemoglobina S leva à rigidez das hemácias, obstrução microvascular, inflamação e lesão isquêmica do órgão-alvo. Nossos dados publicados indicam que até 50 por cento dos pacientes com células falciformes têm disfunção vascular devido à biodisponibilidade prejudicada do óxido nítrico endógeno, devido em grande parte à eliminação do óxido nítrico pela hemoglobina livre de células. Recentemente, concluímos estudos que demonstram diretamente a disfunção endotelial em pacientes com doença falciforme, caracterizada por vasorrelaxamento dependente de ACh diminuído em estudos de fluxo sanguíneo no antebraço, diferente da resistência ao óxido nítrico acima. Além disso, encontramos em pacientes falciformes uma nova associação entre baixos níveis de apoA-I, hipertensão pulmonar e disfunção endotelial. O aumento dos níveis de HDL e, portanto, de apoA-1, pode ter o efeito de melhorar a disfunção endotelial característica da doença falciforme, afetando o vasorrelaxamento dependente do endotélio. Terapias direcionadas à restauração do HDL nesses pacientes podem ser benéficas.

Acredita-se que o HDL promova a saúde vascular de várias maneiras, algumas das quais não estão relacionadas ao transporte de lipídios. Um dos mecanismos mais conhecidos refere-se ao efluxo de colesterol da placa aterosclerótica, mas acredita-se que o HDL tenha vários efeitos antitrombóticos e anti-inflamatórios. O HDL in vitro atenua a formação de LDL oxidado e inibe a expressão celular endotelial de moléculas de adesão celular inflamatória. Acredita-se também que medeie a produção de NO por meio da estimulação da eNOS, modulando assim a função endotelial. Em um estudo de indivíduos com aterosclerose, baixos níveis de HDL correlacionaram-se com relaxamento vasomotor prejudicado através da DFM da artéria braquial. Outro estudo utilizando colesterol HDL recombinante infundido nas artérias braquiais de homens hipercolesterolêmicos resultou em aumento do fluxo sanguíneo mediado pela acetilcolina que foi inibido pela infusão de L-NAME, um inibidor da eNOS, sugerindo que o HDL aumentou o fluxo sanguíneo por meio de um mecanismo dependente da eNOS. Isso pode ter implicações não apenas para indivíduos com aterosclerose, mas também para aqueles com doença falciforme e disfunção endotelial.

Propomos que a terapia com niacina poderia melhorar a reatividade vascular em resposta à acetilcolina. Várias opções para aumentar os níveis de HDL foram previamente utilizadas em estudos de fluxo no antebraço usando pletismografia de oclusão venosa ou dilatação mediada por fluxo. HDL reconstituído (rHDL), miméticos de apoA-1 e terapia com niacina demonstraram melhorar a disfunção endotelial e se mostraram seguros e eficazes.

Este estudo terá como objetivo 1) estabelecer os efeitos do tratamento com niacina no aumento dos níveis de HDL em indivíduos com doença falciforme, 2) investigar se o tratamento com niacina resultaria em melhora do relaxamento dependente do endotélio por meio de pletismografia de oclusão venosa e 3) comparar a eficácia de medidas de tonometria arterial periférica a pletismografia de oclusão venosa e dilatação mediada por fluxo como indicadores de disfunção vascular.