Niacin ke zlepšení průtoku krve u lidí se srpkovitou anémií

Srpkovitá anémie je autozomálně recesivní onemocnění a nejčastější genetické onemocnění postihující Afroameričany. Přibližně 0,15 procenta Afroameričanů je homozygotů pro srpkovitou anémii a 8 procent má srpkovitou anémii. Polymerizace hemoglobinu S vede k rigiditě červených krvinek, mikrovaskulární obstrukci, zánětu a ischemickému poškození koncového orgánu. Naše publikovaná data naznačují, že až 50 procent pacientů se srpkovitou anémií má vaskulární dysfunkci v důsledku zhoršené biologické dostupnosti endogenního oxidu dusnatého, z velké části v důsledku vychytávání oxidu dusnatého bezbuněčným hemoglobinem. Nedávno jsme dokončili studie, které přímo prokazují endoteliální dysfunkci u pacientů se srpkovitou anémií, charakterizovanou sníženou vazorelaxací závislou na ACh ve studiích průtoku krve předloktím, odlišnou od výše uvedené rezistence na oxid dusnatý. Dále jsme u pacientů se srpkovitou anémií našli novou souvislost mezi nízkými hladinami apoA-I, plicní hypertenzí a endoteliální dysfunkcí. Zvýšení hladin HDL, a tedy apoA-1, by mohlo mít účinek na zlepšení endoteliální dysfunkce charakteristické pro srpkovitou anémii ovlivněním vazorelaxace závislé na endotelu. Terapie zaměřené na obnovení HDL u těchto pacientů mohou být prospěšné.

Předpokládá se, že HDL podporuje zdraví cév různými způsoby, z nichž některé nesouvisejí s transportem lipidů. Jeden z nejznámějších mechanismů se týká odtoku cholesterolu z aterosklerotického plátu, přesto se předpokládá, že HDL má několik antitrombotických a protizánětlivých účinků. In vitro HDL zeslabuje tvorbu oxidovaného LDL a inhibuje endoteliální buněčnou expresi adhezních molekul zánětlivých buněk. Předpokládá se také, že zprostředkovává produkci NO prostřednictvím stimulace eNOS, čímž moduluje endoteliální funkci. Ve studii subjektů s aterosklerózou korelovaly nízké hladiny HDL se zhoršenou vazomotorickou relaxací prostřednictvím FMD brachiální artérie. Další studie využívající rekombinantní HDL cholesterol infundovaný do brachiálních tepen hypercholesterolemických mužů vedla ke zvýšenému průtoku krve zprostředkovanému acetylcholinem, který byl inhibován infuzí L-NAME, inhibitoru eNOS, což naznačuje, že HDL zvýšil průtok krve prostřednictvím mechanismu závislého na eNOS. To může mít důsledky nejen pro subjekty s aterosklerózou, ale také pro pacienty se srpkovitou anémií a endoteliální dysfunkcí.

Navrhujeme, aby terapie niacinem mohla zlepšit vaskulární reaktivitu v reakci na acetylcholin. Několik možností pro zvýšení hladin HDL bylo dříve využíváno ve studiích průtoku předloktí pomocí žilní okluzní pletysmografie nebo průtokem zprostředkované dilatace. Bylo prokázáno, že rekonstituovaný HDL (rHDL), mimetika apoA-1 a terapie niacinem zlepšují endoteliální dysfunkci a jsou bezpečné a účinné.

Cílem této studie bude 1) stanovit účinky léčby niacinem na zvýšení hladin HDL u subjektů se srpkovitou anémií, 2) zjistit, zda léčba niacinem povede ke zlepšení relaxace závislé na endotelu prostřednictvím žilní okluzní pletysmografie, a 3) porovnat účinnost měření periferní arteriální tonometrie až po pletysmografii žilního uzávěru a průtokem zprostředkovanou dilataci jako indikátory vaskulární dysfunkce.