Clofarabina com Citarabina para Pacientes com Doença Residual Mínima Positiva Leucemia

A. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

1. Os pacientes devem ter ≥1 e ≤ 21 anos de idade quando incluídos neste estudo.

2. Diagnóstico

   • Os pacientes devem ter diagnóstico de LMA ou LLA recidivante ou refratária e,
   • O paciente deve ter uma medula M1 com base em uma medula recuperada com menos de 5% de blastos pela morfologia convencional e,
   • O paciente deve ter doença residual mínima (DRM) detectada por citometria de fluxo multidimensional ou convencional maior que 0,1% e menor que 5% após qualquer tentativa de reindução e
   • Os pacientes devem ser SNC 1.
3. O paciente deve ter um ANC > 500/μL fora do suporte de citocinas por pelo menos 24 horas e plaquetas > 50.000 K/μL sem transfusão de plaquetas nos últimos sete dias
4. Nível de desempenho Karnofsky > 50% para pacientes > 16 anos de idade e Lansky > 50% para pacientes ≤16 anos de idade.
5. O paciente deve ter acesso venoso adequado.

6. Terapia Prévia

   1. Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes de entrarem neste estudo.
   2. Pelo menos 21 dias devem ter se passado desde a quimioterapia anterior, pelo menos 7 dias devem ter se passado desde o recebimento da terapia biológica.
   3. Deve haver pelo menos 45 dias de qualquer terapia com dose mais alta de citarabina (>1 gm/m2/dia).
   4. Os pacientes em redução gradual de esteróides devem estar em menos de 0,5 mg/kg/dia com planos de continuar a redução gradual e descontinuar os esteróides.

7. Função renal e hepática O paciente deve ter funções renais e hepáticas adequadas, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais:

   1. Os pacientes devem ter uma depuração de creatinina calculada normal conforme calculado abaixo:

      • População pediátrica (idade <18): Depuração de creatinina calculada ≥ 90 ml/min/1,73m2 conforme calculado pela fórmula de Schwartz para taxa de filtração glomerular (GFR) estimada, onde GFR (ml/min/1,73 m2) = k*Altura (cm)/creatinina sérica (mg/dl). k é uma constante de proporcionalidade que varia com a idade e é função da excreção urinária de creatinina por unidade de tamanho corporal; 0,45 até 12 meses de idade; 0,55 crianças e adolescentes; e 0,70 meninos adolescentes.
      • População adulta (idade ≥18): Creatinina sérica ≤1,0 mg/dL; se creatinina sérica >1,0 mg/dL, então a taxa de filtração glomerular (GFR) estimada deve ser > 60 mL/min/1,73 m2 conforme calculado pela equação de Modificação da Dieta na Doença Renal onde GFR Previsto (ml/min/1,73 m2) = 186 x (creatinina sérica) -1,154 x (idade em anos) -0,023 x (0,742 se paciente for do sexo feminino) x (1,212 se paciente for negro.
   2. Bilirrubina sérica conjugada (direta) ≤ 1,5 x LSN para a idade.
   3. Alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN para a idade.
   4. Fosfatase alcalina ≤ 2,5 × LSN para a idade.
   5. Amilase sérica ≤ 1,5 LSN para a idade.
   6. A lipase sérica é ≤ LSN para a idade.
8. O paciente deve ter uma fração de encurtamento > 28% pelo ecocardiograma ou uma fração de ejeção > 50% pelo MUGA

9. Função reprodutiva

   1. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo confirmado antes da inscrição.
   2. Pacientes do sexo feminino com bebês devem concordar em não amamentar seus bebês durante este estudo.
   3. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz aprovado pelo investigador durante o estudo.
10. O paciente deve concordar com o envio de sangue e medula óssea para avaliação de MPF de MRD ao laboratório centralizado TACL.

B. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Os pacientes serão excluídos se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Pacientes com TCTH prévio nos últimos 180 dias.
2. Pacientes que receberam tratamento prévio com clofarabina.
3. Pacientes com doença do SNC 2 ou SNC 3 ou doença volumosa cloromatosa.
4. Pacientes com Síndrome de Down.
5. Pacientes com história prévia de doença veno-oclusiva (VOD) ou achados consistentes com diagnóstico de VOD, definidos como: bilirrubina sérica conjugada >1,4 mg/dL E ganho de peso inexplicado maior que 10% do peso inicial ou ascite E hepatomegalia ou direita dor no quadrante superior sem outra explicação, OU reversão do fluxo da veia porta na ultrassonografia, OU confirmação patológica de VOD na biópsia hepática.
6. Pacientes com infecções sistêmicas fúngicas, bacterianas, virais ou outras infecções não controladas (definidas como exibindo sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção e sem melhora, apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento).
7. Uso de agentes experimentais dentro de 30 dias do tratamento planejado neste protocolo.
8. O paciente está recebendo ou planeja receber quimioterapia concomitante, radioterapia, imunoterapia ou outra terapia anticancerígena diferente da especificada no protocolo.
9. Pacientes grávidas ou lactantes.
10. Qualquer doença concomitante significativa, doença, distúrbio psiquiátrico ou problema social que comprometa a segurança ou a adesão do paciente, interfira no consentimento, na participação no estudo, no acompanhamento ou na interpretação dos resultados do estudo.

11. Tiveram um diagnóstico de outra malignidade, a menos que o paciente esteja livre de doença por pelo menos 3 anos após a conclusão da terapia de intenção curativa com as seguintes exceções:

    1. Pacientes com câncer de pele não melanoma tratado, carcinoma in situ ou neoplasia intraepitelial cervical, independentemente do tempo livre de doença, são elegíveis para este estudo se o tratamento definitivo para a condição tiver sido concluído.
    2. Pacientes com câncer de próstata confinado a órgão sem evidência de doença recorrente ou progressiva com base nos valores de antígeno específico da próstata (PSA) também são elegíveis para este estudo se a terapia hormonal tiver sido iniciada ou uma prostatectomia radical tiver sido realizada.
12. O paciente tem DECH ativa aguda (maior que grau II) ou crônica ativa extensa. Serão permitidos pacientes que estejam em dose gradual de imunossupressores (redução gradual do inibidor de calcineurina e/ou menos de 0,5 mg/kg/dia de esteroides).